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CASI CLINICI

Uno strano diabete steroideo

Cimino E, Disoteo OE, Bonomo M
V.M. è una giovane donna nata nel 1989, giunta alla nostra osservazione a fine 2010 per rialzo glicemico in corso di terapia steroidea per porpora trombocitopenica autoimmune. La paziente non ha familiarità per diabete mellito di tipo 1 (DM1) né per altre patologie autoimmuni. L’anamnesi fisiologica è nella norma, menarca regolare, non fumo, non alcol, non farmaco-allergie, in terapia estroprogestinica da alcuni mesi al momento dell’osservazione. Nessun ricovero in passato o altre patologie croniche. Alla fine di settembre 2010, la paziente notava la comparsa di ecchimosi cutanee e metrorragia in corso di terapia estroprogestinica. Il 12/10/10, per la comparsa di petecchie nel cavo orale, il medico curante prescriveva un emocromo che evidenziava grave piastrinopenia (4000/mmc). Per questo motivo, la paziente si presentava al pronto soccorso del nostro ospedale, dove veniva eseguito striscio periferico che evidenziava neutrofili 72%, linfociti 22%, monociti 6%, non anomalie morfologiche a carico dei leucociti, lieve anisocitosi delle emazie, isolate piastrine di normale morfologia. Lo specialista ematologo consultato consigliava inizio di desametasone 40 mg e ricovero per le cure e gli accertamenti del caso. Durante il ricovero in Ematologia, la terapia steroidea veniva mantenuta per 5 giorni, fino al 17/10/2010, con progressiva risalita della conta piastrinica (PLT > 100 × 109/l dal 19/10). Gli esami radiologici (Rx torace ed ecografia addome) risultavano negativi per focolai infettivi, organomegalie e adenopatie. Fra gli altri esami ematochimici, eseguiti durante la degenza, si riscontrava un incremento policlonale di IgG (2030 mg/dl), anticorpi anti-piastrine (diretti e indiretti), ENA+, Sg SS-A/RO 131,2 U/ml; Coombs diretto positivo, aptoglobina 13 mg/dl, incremento dei reticolociti (40%) con bilirubina e LDH nei limiti. Vitamina B12 ai limiti inferiori della norma. I restanti ematochimici risultavano nella norma (in particolare funzionalità tiroidea e virologia). Veniva posta diagnosi di porpora trombocitopenica autoimmune; in corso di terapia steroidea, la paziente presentava un progressivo rialzo delle glicemie (con valori maggiori di 300 mg/dl), in un primo momento interpretato come “diabete steroideo”, per il quale veniva richiesto il nostro parere specialistico.

Storia clinica

V.M. è una giovane donna nata nel 1989, giunta alla nostra osservazione a fine 2010 per rialzo glicemico in corso di terapia steroidea per porpora trombocitopenica autoimmune. La paziente non ha familiarità per diabete mellito di tipo 1 (DM1) né per altre patologie autoimmuni. L’anamnesi fisiologica è nella norma, menarca regolare, non fumo, non alcol, non farmaco-allergie, in terapia estroprogestinica da alcuni mesi al momento dell’osservazione. Nessun ricovero in passato o altre patologie croniche. Alla fine di settembre 2010, la paziente notava la comparsa di ecchimosi cutanee e metrorragia in corso di terapia estroprogestinica. Il 12/10/10, per la comparsa di petecchie nel cavo orale, il medico curante prescriveva un emocromo che evidenziava grave piastrinopenia (4000/mmc). Per questo motivo, la paziente si presentava al pronto soccorso del nostro ospedale, dove veniva eseguito striscio periferico che evidenziava neutrofili 72%, linfociti 22%, monociti 6%, non anomalie morfologiche a carico dei leucociti, lieve anisocitosi delle emazie, isolate piastrine di normale morfologia. Lo specialista ematologo consultato consigliava inizio di desametasone 40 mg e ricovero per le cure e gli accertamenti del caso. Durante il ricovero in Ematologia, la terapia steroidea veniva mantenuta per 5 giorni, fino al 17/10/2010, con progressiva risalita della conta piastrinica (PLT > 100 × 109/l dal 19/10). Gli esami radiologici (Rx torace ed ecografia addome) risultavano negativi per focolai infettivi, organomegalie e adenopatie. Fra gli altri esami ematochimici, eseguiti durante la degenza, si riscontrava un incremento policlonale di IgG (2030 mg/dl), anticorpi anti-piastrine (diretti e indiretti), ENA+, Sg SS-A/RO 131,2 U/ml; Coombs diretto positivo, aptoglobina 13 mg/dl, incremento dei reticolociti (40%) con bilirubina e LDH nei limiti. Vitamina B12 ai limiti inferiori della norma. I restanti ematochimici risultavano nella norma (in particolare funzionalità tiroidea e virologia). Veniva posta diagnosi di porpora trombocitopenica autoimmune; in corso di terapia steroidea, la paziente presentava un progressivo rialzo delle glicemie (con valori maggiori di 300 mg/dl), in un primo momento interpretato come “diabete steroideo”, per il quale veniva richiesto il nostro parere specialistico.

 

Esame obiettivo al ricovero

Paziente vigile, lucida collaborante, orientata spaziotempo. Apiretica. Peso 55 kg, altezza 165 cm, BMI 20,2, PA 100/70 mmHg, FC 68 battiti/m. Obiettività cardiopolmonare nella norma. Addome piano, trattabile, non dolente né dolorabile alla palpazione superficiale e profonda. Non splenomegalia. Cute e mucose normoidratate, ecchimosi diffuse arti inferiori. Non edemi declivi.

 

Strategia diagnostico-terapeutica

Durante la visita di consulenza consigliavamo l’introduzione di terapia insulinica a basse dosi, iniziando, nel caso specifico, con soli analoghi rapidi ai pasti, e monitoraggio stretto delle glicemie. Contemporaneamente veniva richiesta esecuzione di HbA1c e peptide C per un migliore inquadramento clinico, anche alla luce dell’età della paziente (21 anni). I risultati degli esami metabolici (HbA1c 6,3%, peptide C basale/postprandiale 1,3/3,1 ng/ml) sembravano compatibili con un diabete steroideo, anche se il valore di HbA1c poteva suggerire una situazione metabolica modestamente alterata precedente il ricovero. Alla dimissione la paziente veniva rinviata a nostra valutazione in regime di macroattività ambulatoriale (MAC) con indicazione nel frattempo a proseguire la terapia insulinica impostata in corso di ricovero, anche in considerazione della necessità di mantenere la terapia steroidea. Gli accertamenti eseguiti in MAC Diabetologia in data 22/10/2010 erano i seguenti:

  • glucosio 139 mg/dl;
  • HbA1c 6,5%;
  • S-peptide C (a digiuno) 1,7 ng/ml (vn 0,9-6,9);
  • S-anti-tireoglobulina 2 434 UI/ml (vn 1-100);
  • S-anti-perossidasi tiroidea > 1000 UI/ml (vn 1-35);
  • S-anticorpi anti-GAD 19,9 UI/l (vn 0,0-1,0) (dato dubbio);
  • S-tireotropina (TSH) 9,86 μU/ml (vn 0,27-4,2);
  • S-fT4 7,6 pg/ml (vn 9,2-17);
  • HLA: DBR 01,15 DQB1 0,5. Assenza di aplotipi HLA significativi per la predisposizione al diabete;
  • fundus oculi: nei limiti;
  • valutazione endocrinologica per riscontro di ipotiroidismo autoimmune, impostata terapia sostitutiva con levotiroxina.

Su questa base, anche per la presenza di indicatori di autoimmunità tiroidea a titolo elevato, si rafforzava l’ipotesi di “diabete mellito di tipo 1” all’esordio; tuttavia la persistenza di discreta funzionalità beta-cellulare e l’incertezza sull’affidabilità del riscontro di positività degli anti-GAD non consentivano ancora una diagnosi di certezza. Inoltre, nel nostro ospedale non è possibile il dosaggio di anticorpi IA-2 e IAA. L’utilizzo invece degli anticorpi ZnT8 nel 2010 non era ancora utilizzato nella pratica clinica. Nel successivo follow-up, dopo la sospensione del desametasone, la paziente presentava una recidiva di piastrinopenia che richiedeva la ripresa della terapia steroidea associata questa volta alla somministrazione di Ig vena (50 g). La terapia veniva proseguita con prednisone per 7 giorni con progressiva risalita della conta piastrinica (PLT > 100 x 109/l dal quarto giorno di steroide) e un concomitante, quanto atteso, nuovo peggioramento del controllo glicemico con necessità di reincrementare le dosi di insulina (0,2 U/kg/24 h di solo analogo rapido lispro nei giorni senza steroide, 1,2 U/kg/24 h di lispro + glargine durante il ciclo di terapia). A gennaio 2011 veniva eseguito l’ultimo ciclo di terapia steroidea e dal febbraio 2011 veniva sospesa la terapia insulinica a seguito della normalizzazione dei valori glicemici. A marzo 2011 stante la persistenza di valori di euglicemia venivano ripetuti gli esami che confermavano la positività degli anticorpi anti-GAD:

  • S-anticorpi anti-GAD 23,3 UI/l (vn 0,0-1,0);
  • S-peptide C (a digiuno) 1,1 ng/ml (vn 0,9-6,9);
  • S-peptide C (postprandiale) 2,2 ng/ml;
  • HbA1c 6,2%.

Alla visita di maggio 2011, dopo la reintroduzione di terapia steroidea per nuova recidiva di piastrinopenia, l’aumento dei valori glicemici soprattutto postprandiali richiedeva la ripresa di terapia insulinica, con un fabbisogno massimo di 0,7 U/kg/24 h. Nel marzo 2012, stanti le numerose recidive, veniva eseguita splenectomia, con definitiva risoluzione della piastrinopenia. Nei mesi successivi si osservava modesto deterioramento del compenso glicometabolico con HbA1c = 7,3%, anche se un monitoraggio continuo del glucosio, eseguito nel giugno 2012, dava risultati nel complesso buoni: media sensore 101 mg/dl (DS 27 mg/dl), tempo trascorso in “range” terapeutico 70-179 mg/dl = 88% (iper: 1%, ipo: 11%) (Fig. 1).

Si consigliava pertanto terapia regolare con insulina lispro 3-4 U ai pasti, in funzione della glicemia preprandiale. Tale trattamento consentiva alla paziente di mantenere un buon compenso glucidico fino al marzo 2013, quando in seguito a ulteriore elevazione di HbA1c e dei valori glicemici veniva reintrodotta anche insulina basale (lispro protaminata). Nello stesso mese compariva una lesione a livello del palato molle che, sottoposta a biopsia, portava a diagnosi di lichen planus ulcerativo mucoso; la lesione regrediva dopo trattamento con cortisone. A novembre 2013, dopo una fase di ipotiroidismo trattato con terapia sostitutiva, emergeva ipertiroidismo con positività degli anticorpi anti-recettore del TSH, controllato con metimazolo, tuttora in corso. Attualmente il quadro clinico pare stabilizzato, e può essere definito come una sindrome polighiandolare autoimmune (PGA) caratterizzata da DM1 e tireopatia autoimmune (morbo di Basedow). Nella sindrome vanno evidentemente comprese anche la piastrinopenia autoimmune (risoltasi con la splenectomia) e il lichen planus, regredito con terapia cortisonica. Il controllo glicemico si mantiene da tempo su discreti livelli, con HbA1c sempre fuori “target” (oscillante fra 7 e 8%), ma ottimi profili glicemici, confermati dai periodici tracciati CGM, ripetuti annualmente (tempo trascorso in “range” terapeutico ampiamente > 80%), e basso fabbisogno insulinico (Fig. 2).

Discussione

Dal punto di vista diabetologico, il caso qui presentato, a nostro parere, mostra diversi elementi di interesse, sia dal punto di vista strettamente clinico sia per alcuni aspetti più “speculativi”. Clinicamente, l’insolita modalità di insorgenza dell’alterazione glicometabolica ha comportato qualche difficoltà di inquadramento diagnostico, che avrebbe potuto avere conseguenze sulle scelte terapeutiche. Si pone poi il problema della classificazione della sindrome all’interno delle attuali categorie nosografiche, che non è immediato, proprio perché la trombocitopenia non è fra le patologie autoimmuni solitamente considerate nelle PGA(1-5). Anche la lesione mucosa diagnosticata istologicamente (lichen planus ulcerativo), per quanto di chiara patogenesi autoimmunitaria, non rientra fra le dermopatie inserite nelle classificazioni correnti delle PGA. Infine, anche la tireopatia ha presentato un andamento non comune, con viraggio da ipotiroidismo a morbo di Basedow.

 

Difficoltà diagnostica iniziale

La difficoltà iniziale è stata di differenziare una diagnosi di diabete secondario a trattamento steroideo, fondata sul dato anamnestico (non storia di alterazione del metabolismo glucidico) e sui primi dati di laboratorio (HbA1c non francamente patologica, iperglicemia prevalentemente postprandiale), da una forma di diabete autoimmune. Anche dopo una prima serie di esami specialistici, la tipizzazione della forma di diabete non è risultata immediatamente chiara. Il rilievo di ipotiroidismo autoimmune, con alti titoli anticorpali, orientava verso una sindrome autoimmune, ma la diagnosi di DM1 non sembrava inizialmente supportata da dati sufficienti: alla tipizzazione HLA non risultavano aplotipi significativi per predisposizione a DM1, e il dato di C-peptidemia, a digiuno e postprandiale, dimostrava una discreta produzione insulinica endogena. Il riscontro di positività degli anticorpi anti-GAD è inoltre rimasto inizialmente dubbio, per una incerta attribuzione del referto di laboratorio (giunto in ritardo, con altro nome). Anche l’evoluzione clinica nelle prime settimane successive alla diagnosi (con iperglicemia prevalentemente post – prandiale presente solo in concomitanza con i cicli di terapia steroidea) poteva essere compatibile con un diabete steroideo. La situazione si è definitivamente chiarita solo successivamente, con la conferma della positività degli anticorpi anti-GAD. A questo punto il quadro si è configurato come una PGA, caratterizzata da DM1 e tireopatia autoimmune, ai quali si associavano due altre malattie autoimmuni non endocrine: la trombocitopenia e il lichen planus.

 

Le sindromi polighiandolari autoimmuni

Le PGA sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da autoimmunità diretta contro più di un organo endocrino, anche se possono comprendere interessamento di organi non endocrini e forme di autoimmunità aspecifica. Il termine era stato introdotto da Schmidt nel 1926 per una forma di tiroidite autoimmune associata a un’insufficienza surrenalica non-tbc. Successivamente molte altre forme di interessamento polighiandolare autoimmune sono state riconosciute, dando origine a una notevole eterogeneità classificativa. La prima classificazione organica, alla quale ancora oggi si fa riferimento, è stata proposta nel 1980 da Neufeld, con l’individuazione di quattro tipi di sindromi, delle quali le due più frequenti (PGA tipo 1 e tipo 2) presentano come componente principale la malattia di Addison, assente invece nella forma di tipo 3, dove l’elemento predominante è la tireopatia autoimmune. Una nuova classificazione della PGA 3, che comprende le malattie autoimmuni intermedie e quelle non organospecifiche è stata successivamente messa a punto da Betterle e collaboratori. Di questa sindrome sono state così descritte quattro diverse categorie in rapporto alla patologia concomitante con la tireopatia:

  • PGA3A: tireopatia autoimmune associata a endocrinopatia autoimmune, più frequentemente il diabete mellito di tipo 1;
  • PGA3B: tireopatia autoimmune associata a gastroenterite autoimmune (gastriti autoimmuni, malattia celiaca, anemia perniciosa);
  • PGA3C: tireopatia autoimmune associata a malattie neuromuscolari e cutanee (vitiligine, alopecia, sclerosi multipla);
  • PGA3D: tireopatia autoimmune associata a malattie del collagene, vasculiti, artriti reumatoidi.

In una quarta sindrome (PGA tipo 4) sono comprese invece diverse associazioni di patologie autoimmuni non rientranti nelle categorie precedenti.

L’associazione porpora trombocitopenica autoimmune-diabete di tipo 1

Nel nostro caso l’incertezza diagnostica all’esordio è stata aggravata anche dalla scarsa frequenza dell’associazione trombocitopenia autoimmune-diabete di tipo 1, della quale in letteratura sono descritti solo pochi casi. La porpora trombocitopenica autoimmune (immune thrombocytopenia, ITP) è una patologia caratterizzata da piastrinopenia isolata e assenza di ogni segno o sintomo clinico non direttamente correlabile alla piastrinopenia. La stima di incidenza negli adulti risulta compresa fra 1,6 e 3,9 per 100.000 abitanti/anno. Le manifestazioni emorragiche dell’ITP sono quelle tipiche dei difetti primari dell’emostasi, con comparsa di petecchie ed ecchimosi cutanee e di sanguinamenti delle mucose. L’eziopatogenesi della malattia non è ancora del tutto nota. Gli autoanticorpi anti-piastrine sono prevalentemente di produzione splenica, generalmente rivolti verso le glicoproteine (GP) GP IIb/IIIa o GP Ib/IX presenti sulle membrane piastriniche del paziente, in particolare verso epitopi della regione N-terminale della GP IIb. Con le attuali tecniche diagnostiche la presenza di autoanticorpi è rilevabile in non più dell’80% dei casi: anti-GP IIb/IIIa nel 60% e anti-GP Ib/IX nel 20% circa. Oltre alla presenza di autoanticorpi un ruolo particolare potrebbe essere giocato dai linfociti T CD8+ autoreattivi verso le piastrine, in grado di provocare una lisi intravascolare e inibire la megacariocitopoiesi riducendo la produzione piastrinica a livello midollare. Le terapie comprendono l’uso di corticosteroidi, Ig ev, Ig anti-D e la splenectomia. Quest’ultima è tuttora l’opzione terapeutica che offre il più alto tasso di risposta e rimane l’opzione di scelta nell’ITP recidivante. La produzione di nuovi anticorpi monoclonali ha indotto recentemente a proporre tentativi terapeutici volti a evitare o rimandare il più a lungo possibile la splenectomia: in particolare si è valutato l’uso precoce di anticorpi anti-CD20 (rituximab) o degli agonisti dei recettori della trombopoietina (TPO-ra). La maggior parte dei pazienti affetti da ITP e DM1 finora descritti sono di età pediatrica. Un caso descritto da von Laer Tschudin nel 2015, si riferisce a un ragazzo di 13 anni con esordio di piastrinopenia autoimmune seguito dalla comparsa di ipotiroidismo autoimmune e, 3 settimane dopo, dall’esordio di DM1. Si tratta dell’unico caso riportato in cui il trattamento con insulina è stato sospeso per un periodo di 28 settimane dopo la terapia con anticorpi anti-CD20 (opzione terapeutica alla quale si è ricorso dopo il fallimento della terapia con steroidi e con immunoglobuline). Secondo gli autori l’iperglicemia inizialmente è scatenata dalla terapia cortisonica e dall’attivazione autoimmune: l’utilizzo di terapia anticorpi anti-CD20 sembra parzialmente efficace nella prevenzione e sviluppo del diabete, ma non tanto da preservare nel lungo periodo la funzionalità beta-cellulare. L’impiego del rituximab in una paziente con trombocitopenia refrattaria al trattamento e DM1 è stato riportato da Quintana et al. nel 2010: l’utilizzo di questi anticorpi sembra in grado di modulare la risposta dei linfociti B interessati nel processo autoimmune di entrambe le patologie. Altri casi pubblicati hanno riguardato l’associazione ITP-DM1 in età pediatrica o giovanile, in una varietà di situazioni cliniche: associata a sarcoidosi, successivamente a infezione da varicella, in presenza di autoimmunità tiroidea, associata a gastrite da H. pylori. Caratteristiche particolari ha invece il caso presentato nel 2012 da Yasuda et al., sia per l’età adulta del paziente (54 aa) sia per l’associazione fra una trombocitopenia senza evidenza di immunoglobuline G anti-piastrine e una forma di diabete di tipo 1 “fulminante” idiopatico, comparsi 7 gg dopo la vaccinazione anti-influenzale. È da sottolineare che, nella maggior parte dei casi, come anche nella nostra esperienza, la prima alterazione a comparire è quella ematologica, seguita solo successivamente dall’iperglicemia, evidentemente favorita dallo stress indotto dalla terapia steroidea ad alte dosi, con rapido scompenso di un’alterazione glicometabolica altrimenti destinata a evolvere più lentamente. Questo esordio clinico anticipato, in una fase precoce dell’evoluzione clinica del danno beta-cellulare spiega probabilmente anche la buona funzionalità beta-cellulare residua alla diagnosi, e il modesto fabbisogno insulinico riscontrato nelle fasi di sospensione dello steroide.

 

Flow-chart diagnostico-terapeutica

Donna di 21 anni affetta da piastrinopenia autoimmune all’esordio e rialzo glicemico. Tireopatia autoimmune

Anamnesi: Non familiarità per DM1. Prima comparsa di iperglicemia in corso di terapia steroidea per grave piastrinopenia Anamnesi Contemporaneo riscontro di tireopatia autoimmune, esordita come ipotiroidismo e in seguito virata verso morbo di Basedow Lichen planus cavo orale, regredito con terapia steroidea.

Esame obiettivo: Peso 55 kg, altezza 165, PA 100/70, FC 68 Obiettività cardiopolmonare nella norma Addome piano, trattabile, non dolente Esame obiettivo né dolorabile alla palpazione superficiale e profonda. Non splenomegalia Cute e mucose normoidratate, ecchimosi diffuse agli arti inferiori.

Esami di laboratorio: Glicemia elevata inizialmente in fase postprandiale, in seguito anche a digiuno, HbA1c alla diagnosi in ambito non chiaramente diabetico, in seguito innalzatasi, stabilizzandosi fuori “range” terapeutico Monitoraggio continuo del glucosio in corso di terapia insulinica sempre su buoni livelli, Esami con oltre l’80% del tempo trascorso di laboratorio in “range” terapeutico Peptide C alla diagnosi indicativo di discreta funzionalità beta-cellulare Indici di autoimmunità tiroidea positivi a titolo elevato: positività anticorpi anti-GAD confermata con certezza solo dopo qualche settimana dalla comparsa di iperglicemia.

Conclusione diagnostica: Sindrome polighiandolare autoimmune di tipo 4.

Strategia terapeutica: Terapia insulinica iniziata con solo analogo rapido ai pasti, in seguito aggiunta insulina basale serale Fabbisogno insulinico nettamente più elevato in corso di cicli di terapia steroidea, ridotto lontano dai cicli, con breve periodo Strategia di completa sospensione terapeutica Dopo splenectomia interruzione definitiva dello steroide, ma necessità di proseguire insulina, basal-bolus, con fabbisogno non elevato Tireopatia trattata inizialmente con terapia sostitutiva; dopo viraggio in senso ipertiroideo passaggio a terapia tireostatica con metimazolo, tuttora in corso.

Inserimento nell’attuale classificazione

Nella nostra giovane paziente, l’associazione di tireopatia autoimmune e di DM1, in assenza di interessamento surrenalico, orienterebbe verso una forma di PGA tipo 3A; tuttavia la presenza di trombocitopenia autoimmune, solitamente non prevista nelle attuali classificazioni in associazione con il diabete, così come quella del lichen planus, non rientrante tra le dermatopatie considerate, potrebbe configurare più correttamente una PGA tipo 4.

Conclusioni

In pazienti che presentano compromissione di una o più ghiandole endocrine in associazione a patologie immunologiche a carico di altri apparati, la possibilità di trovarsi di fronte a una PGA deve essere sempre considerata. Al di là del problema classificativo, il caso descritto testimonia la complessità e la varietà delle manifestazioni autoimmunitarie multisistemiche che possono associarsi e talvolta precedere il diabete di tipo 1. La presenza di patologie di non comune riscontro, soprattutto se richiedenti una terapia steroidea sistemica, può a volte, come in questo caso, complicare e ritardare una corretta diagnosi e tipizzazione della forma di diabete. La possibilità di una PGA, e quindi di un diabete di tipo 1 autoimmune, va pertanto sempre presa in considerazione in pazienti che presentino iperglicemia concomitante con altre patologie autoimmuni, anche se non “canonicamente” inserite nelle sindromi più frequenti. Una precisa tipizzazione della patologia diabetica, con indagini mirate ed eventualmente ripetute nel tempo, è quindi indispensabile per potere impostare correttamente fin dall’inizio la terapia ipoglicemizzante e il follow-up successivo. Infine è importante tenere presente che il 10-25% dei soggetti con una malattia autoimmune tende nel corso della vita a svilupparne almeno un’altra; al fine di consentire una diagnosi precoce di eventuali copatologie occorre quindi monitorare regolarmente i principali parametri sierologici per le patologie immunitarie di più frequente riscontro, mantenendo un’attenta sorveglianza clinica su sintomi e segni specifici a esse legati.

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