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CASI CLINICI

Un diabete di tipo 1 inatteso fa fare una diagnosi complessa

Sasso FC, Salvatore T, Venafro M, Altruda C, Adinolfi LE

Storia clinica

Una donna di 51 anni, R.P., operaia tessile, con ipertransaminasemia nota da circa 10 mesi (AST 2x, ALT 3x) e positività per Ab anti-HCV, veniva sottoposta in regime di Day Service Epatologico presso la nostra UOC di Medicina Interna della Seconda Università degli Studi di Na- poli a studio con Fibroscan, per valutare il grado di fibrosi epatica, che identificava uno score di 7, pertanto un grado di fibrosi inferiore a F2. Lo studio con test di nuova generazione consentiva di determinare il genotipo virale dell’HCV identificandolo come di genotipo 2.

La paziente non presentava alcun segno di deficit della funzione biosintetica epatica: albumina, fibrinogeno, PT, aPTT, pseudo-colinesterasi, bilirubina normale e frazionata, gamma-GT e fosfatasi alcalina erano tutte nel range della norma. Come atteso vi era al QPE un incremento policlonale delle gamma globuline (29%), ma con piastrine (180.000/ml), globuli bianchi (7650/ml) e HbA1c (13,1 g/dl) nella norma, oltre a un aspetto ecografico leggermente megalico, ma con un eco-pattern di tipo “brillante”. Tutti questi elementi laboratoristici e strumentali, insieme al riscontro del basso grado di fibrosi, facevano escludere un’evoluzione cirrotica dell’epatopatia cronica. La paziente presentava una funzione renale buona (GFR calcolata con MDRD 91 ml/min/1,73 m2). Glicemia a digiuno 80 mg/dl. La funzione tiroidea, investigata di routine in previsione della terapia antivirale, era normale e gli anticorpi anti-TPO non raggiungevano livelli patologici. Al- l’ECG: ritmo sinusale, tracciato nei limiti della norma.

Lo specialista epatologo, sulla base del genotipo 2 e del grado di fibrosi < F2, decideva, nel rispetto delle indicazioni dell’Associazione italiana per lo studio del fegato (AISF), di avviare terapia con peg-interferone alfa-2a alla dose di 180 μg sc alla settimana, in associazione alla terapia con ribavirina (800 mg per os), con l’obiettivo di continuare per 24 settimane tale terapia per ottenere l’eradicazione del virus dell’HCV.

La paziente, come da protocollo terapeutico antivirale, veniva sottoposta a controlli clinici e laboratoristici ravvicinati durante i 6 mesi previsti di terapia e nel periodo post-trattamento, con allestimento anche di una sieroteca per i dosaggi dell’HCV-RNA.

A un mese dall’inizio della terapia, si riscontrava elevazione degli anticorpi TPO (250 UI/ml), senza alcun disturbo funzionale della tiroide (FT3, FT4 e FTH nella norma). A quattro settimane dall’inizio della terapia antivirale il livello delle transaminasi sieriche era rientrato nella norma (< 40 UI/ml) e in particolare l’HCV-RNA ematico era diventato non dosabile (risposta virologica rapida), dato che persisteva fino alla 24a settimana di terapia, a conferma di un completo successo terapeutico.

Nel contempo però insorgevano alcune manifestazioni cliniche: a quattro mesi dall’inizio della terapia, la paziente ha riferito scomparsa delle mestruazioni, fino allora regolari, e l’insorgenza di astenia lentamente ingravescente.

A 12 mesi dall’inizio della terapia, quindi 6 mesi dopo la fine del ciclo con peg-interferone, la paziente riferiva com- parsa di polidipsia, poliuria e perdita di peso per circa 3- 4 settimane. A seguito di controlli ematochimici veniva evidenziata un’iperglicemia severa (692 mg/dl) e presenza di marcata chetonuria (++++) allo stick urinario. Pertanto era ricoverata presso la nostra UOC di Medicina Interna.

Anamnesi

La paziente negava familiarità per malattie del metabolismo. La sorella era affetta da tiroidite di Hashimoto. Negava nell’anamnesi patologica remota condizioni degne di particolare rilievo tranne un intervento di appendicectomia a 21 anni e l’epatopatia cronica nota. Nonostante l’età, riferiva cicli mestruali regolari per frequenza e durata fino alla brusca interruzione nel corso della terapia con IFN. Alvo nella norma. Riferisce poliuria e polidipsia accompagnate a calo ponderale (5-6 kg) da circa un mese. Negava assunzione cronica di farmaci.

Esame obiettivo

All’esame obiettivo la paziente si presentava leggermente obnubilata ma collaborante e orientata nel tempo e nello spazio.
Sui focolai cardiaci toni puri e pause libere. Sul torace FTV normo-trasmesso, alla percussione suono chiaro polmonare con basi normo-espansibili, all’ascoltazione murmure vescicolare con assenza di rumori respiratori patologici. Addome trattabile, piatto, cicatrice ombelicale normointroflessa, assenza di reticoli venosi superficiali, alla palpazione margine epatico debordante di circa due dita trasverse dall’arcata costale destra, con superficie epatica liscia e consistenza nella norma, assenza di liquido libero o saccato in cavo peritoneale. Milza palpatoriamente e percussoriamente nella norma. Cute rosee e mucose rosee ma ipoumidificate. Sottocutaneo normorappresentatato. Riflessi osteotendinei normoelicitabili. PA 100/60 mmHg, FC 85 b/min, ritmico, peso 55 kg, altezza 168 cm, BMI 19,6 kg/m2.

Esame di laboratorio e trattamento

Un EGA documentava un’acidosi metabolica (pH 7,14; HCO – 14; anion gap 18) che era gradualmente corretta secondo il protocollo della nostra UOC (infusione di insulina alla velocità di 0,1 UI/kg/h, reidratazione in rapporto al deficit idrico calcolato con soluzione fisiologica NaCl 0,9% oppure 0,45% se l’osmolarità > 320 mOsm/mol, KCl in funzione della kaliemia e del deficit calcolato di K). Appena la glicemia raggiunge 250 mg/dl l’infusione di fisiologica viene sostituita con glucosio isotonico al 5% per evitare il rischio di edema cerebrale. In 48 ore la paziente passava a uno schema insulinico sottocute basal bolus che inizialmente con 0,6 UI/kg/die di insulina le garantiva un adeguato controllo glicemico sia a digiuno sia postprandiale. I dosaggi sierici evidenziavano: C-peptide a digiuno 0,5 mU/ml; HbA1c 10,6%; ipogonadotropismo con ormone follicolo stimolante (FSH) 3,5 UI/l e ormone luteinizzante (LH) 2,5 UI/l; cortisolo sierico basale e ACTH erano 2,4 mg/dl (range normale 4,1-22,4) e 2,5 pg/ml (range normale 6,1-55,0); positività degli autoanticorpi antiipofisi dosati mediante test all’immunofluorescenza (positivo per 1:16 di diluizione); positività degli anticorpi anti-cellule delle isole pancreatiche (ICA), anticorpi acido glutammico decarbossilasi (GADA) e anticorpi anti-tirosina fosfatasi IA-2 (IA-2A) (rispettivamente 38 JDFU/ml, 33 UI/ml e 48 UI/ml). Non erano presenti nel siero anticorpi anti-surrene, anti- transglutaminasi, anti-mucosa gastrica, anti-nucleo, anti- paratiroidi, né il fattore reumatoide. La paziente non presentava vitiligine, né alopecia, né candidiasi mucocutanea cronica.

L’ormone della crescita, la prolattina, l’aldosterone e il paratormone erano normali. Il livello sierico di cortisolo saliva a 23,2 mg/dl dopo test di stimolazione con ACTH, suggerendo una recente insorgenza di deficit di corticotropina.

La risonanza magnetica della sella turcica evidenziava una sella vuota parziale, compatibile con l’esito di un’ipofisite autoimmune.
La valutazione retrospettiva di campioni di siero conservati a –80 °C, raccolti per titolazione virale durante e dopo trattamento con IFN, documentava che gli autoanticorpi anti-pancreas, anti-ghiandola pituitaria e anti-TPO erano assenti prima della terapia con IFN.

La tipizzazione molecolare degli antigeni di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità rivelavano omozigosi per l’aplotipo associato al diabete di tipo 1 DQB1*0201 e DQA1*0501, dimostrando un background genetico suscettibile per le malattie autoimmuni.

A 16 mesi dall’inizio della terapia con IFN il paziente presentava ancora normale funzione tiroidea, test di funzionalità epatica nella norma e HCV-RNA assente nel sangue, ma rimaneva insulino-dipendente con amenorrea ipogonadotropa e insufficienza surrenalica seconda- ria. Gli autoanticorpi anti-insula pancreatica, GAD, IA-2 e ghiandola pituitaria rimanevano positivi (53 JDF-U ml, 84 IU ml, 44 IU ml e 1:16 di diluizione, rispettivamente). Questi risultati suggeriscono una sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 4, secondo la classificazione di Neu- feld(1).

Una terapia insulinica basal bolus e la terapia sostitutiva surrenalica con cortone acetato (25 mg/die per os) hanno garantito, fin dall’esordio della sintomatologia, un adeguato controllo clinico del deficit ormonale.

Discussione

Per molti anni il trattamento dell’epatite cronica C con IFN da solo o con ribavirina è stato raccomandato per i pazienti con livelli persistentemente elevati di aminotransferasi sierica e titolo rilevabile di HCV-RNA(2). Più recentemente l’introduzione in commercio di antivirali diretti di seconda generazione contro l’HCV ha limitato, ma non eliminato, l’utilizzo di IFN nella pratica clinica della terapia dell’epatite virale cronica.

L’impiego clinico appropriato dei farmaci ad azione an- tivirale diretta di seconda generazione (DAA) nelle categorie di pazienti affetti da epatite C cronica, deve tenere conto dei criteri di rimborsabilità approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ribaditi dall’Associazione italiana per lo studio del fegato (AISF). In particolare, l’utilizzo dei nuovi farmaci anti-HCV è subordinato alla corretta definizione del genotipo e del sottotipo virale. Si sconsiglia l’uso di test di prima generazione basati sull’analisi di una sola regione genomica (UTR) di HCV in quanto si sono dimostrati scarsamente attendibili in termini di predizione del genotipo, in particolare dei sottotipi del genotipo 1.

A tal fine si consiglia l’utilizzo di test di nuova generazione che abbiano come target due regioni genomiche di HCV simultaneamente. In caso di risultato non chiaro (geno- tipo 1 non specificato, genotipo misto o genotipo indeterminato) si consiglia di ricorrere al sequenziamento di HCV nella regione NS5B o al test di resistenza genotipica. Pertanto, in accordo con il recente documento di indi- rizzo dell’AISF per la gestione terapeutica dei pazienti con epatite cronica da HCV, e nel rispetto delle indicazioni di rimborsabilità dell’AIFA, l’utilizzo dell’IFN è oggi ancora inserito negli schemi terapeutici dei pazienti con genotipo 2 e fibrosi di grado inferiore a F2 (da solo con ribavirina), e nei pazienti con genotipo 1a e 4 con fibrosi inferiore a F2 (con ribavirina e antivirale diretto di seconda generazione).

Quindi, nonostante gli eccellenti risultati terapeutici ottenuti con gli antivirali di seconda generazione, l’AIFA norma con precisione la loro rimborsabilità sulla base del genotipo virale lasciando ancora un discreto spazio terapeutico alla classica terapia con IFN.

D’altra parte, in virtù della sua azione immunomodulatrice, la terapia con IFN rappresenta ancora oggi un importante presidio terapeutico per numerose patologie, con specifici utilizzi per le tre classi di IFN: alfa (2a e 2b), beta (1a e 1b) e gamma.

Oltre che per le forme di epatite cronica HCV e HBV correlate, l’IFN alfa ha difatti numerosi utilizzi clinici. L’alfa-2a ha indicazione nella leucemia a cellule capellute, leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva in fase cronica, linfoma cutaneo a cellule T, linfoma non- Hodgkin follicolare, sarcoma di Kaposi asintomatico progressivo associato a sindrome da immunodeficienza acquisita, carcinoma renale avanzato, melanoma maligno di stadio II.

L’interferone alfa-2b si utilizza per le stesse indicazioni, ma in più anche per il trattamento di mantenimento del mieloma multiplo e nella terapia del tumore carcinoide. L’interferone beta-1a si utilizza nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente ma non progressiva. Mentre l’interferone beta-1b si usa inoltre anche nel trattamento della sclerosi multipla secondaria progressiva in fase attiva (recidive). L’interferone gamma è usato nelle granulomatosi croni- che.

Esistono inoltre alcuni utilizzi off-label di alcune classi di interferone per talune patologie quando queste sono refrattarie alle comuni terapie: malattia di Behçet, trombocitemia essenziale, micosi fungoide, fibrosi polmonare idiopatica.

È ben documentato che circa il 2-3% dei pazienti trattati con IFN sviluppa una malattia tiroidea isolata, dei quali circa il 20-30% ha un’elevazione isolata degli anticorpi anti-perossidasi tiroidea (TPO). Inoltre, alcuni casi isolati di diabete mellito di tipo 1 sono stati descritti durante il trattamento con IFN in pazienti geneticamente predi- sposti. Sono stati descritti solo due casi di ipopituitarismo isolato IFN-correlati, uno dei quali risolto dopo 11 mesi.

L’insorgenza di una sindrome polighiandolare autoimmune (APS) in corso o a seguito di terapia con peg-IFN alfa-2a (né con altri tipi di IFN) non era stata mai descritta in precedenza.

Peg-IFN alfa-2a aumenta l’espressione di MHC e può causare, in pazienti geneticamente predisposti, l’insorgenza di autoimmunità organo-specifica e le conseguenti manifestazioni cliniche, come si è verificato nella nostra paziente.

Conclusioni e take home message

L’originalità del caso clinico consiste nella contemporanea “deflagrazione” di più condizioni autoimmuni ascrivibili nel quadro clinico di una APS a seguito di terapia con IFN.

L’insegnamento del caso è che l’assenza di autoanticorpi al baseline non fa escludere la successiva insorgenza di autoimmunità, con i corrispettivi quadri clinici, durante o dopo il trattamento con IFN.

Pertanto, alla luce di questa esperienza e dei dati in letteratura, si consiglia uno stretto monitoraggio clinico durante, e dopo trattamento con IFN, al fine di rilevare tempestivamente eventuali sintomi e segni di malattie autoimmuni isolate o anche in associazione. Il sospetto clinico dovrà essere confermato da appropriati dosaggi ormonali e auto-anticorpali.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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