Ricerca avanzata

Effettua la tua ricerca all'interno delle riviste pubblicate dal 2000 fino ad oggi!
RASSEGNE

Trattamento del dolore neuropatico della polineuropatia diabetica

V. Spallone, 
C.M.A. Cefalo
Malgrado la polineuropatia diabetica dolorosa interessi circa il 16% delle persone con diabete e abbia pesanti ricadute sulla qualità della vita, il suo riconoscimento precoce e l’appropriata gestione sono ancora obiettivi mancati. Ma se sotto-trattamento, sotto-dosaggio dei farmaci e la non aderenza prescrittiva alle linee guida disponibili sono una realtà documentata, bisogna riconoscere che anche con trattamenti appropriati l’efficacia e la soddisfazione del paziente non sono sempre raggiunti. È quindi ancora più stringente una corretta strategia terapeutica, che oltre all’obiettivo di ridurre il dolore, includa quello di migliorare o preservare la qualità della vita e la funzione, soprattutto negli anziani. Vi sono più classi di farmaci che agiscono sui diversi meccanismi del dolore neuropatico, e le linee guida delle società scientifiche indicano quelli di prima, seconda e terza linea. La scelta tra i farmaci di prima linea, antidepressivi noradrenergici serotoninergici e α2δ ligandi, è attualmente basata sulle comorbilità per ridurre gli eventi avversi e sfruttare effetti pleiotropici, mentre è ancora preliminare l’identificazione di predittori della risposta al trattamento (fenotipo del dolore o altre caratteristiche cliniche) che consentano una terapia individuale mirata. Se una diagnosi corretta di dolore neuropatico è il primo passo nel percorso terapeutico, la misura del dolore e del suo impatto sulla qualità della vita è essenziale per garantire scelte oculate nel follow-up, insieme a criteri chiari per la progressione dalla monoterapia alla terapia combinata, o ai farmaci di seconda e terza linea. Particolare cautela va esercitata nella scelta degli oppioidi come farmaci di seconda e terza linea per il dolore neuropatico cronico, con uso solo in casi selezionati e garantendo una valutazione periodica di efficacia e sicurezza. L’opzione delle terapie topiche e di quelle fisiche va considerata con favore per la loro sicurezza, così come le terapie riabilitative e comportamentali, pur con evidenze inconclusive per queste ultime. La polineuropatia diabetica dolorosa è una realtà multidimensionale che può trovare risposte più efficaci in un intervento multimodale che individui i bisogni e le risorse in campo e le integri in un approccio multidisciplinare. Identificare le barriere e i facilitatori per l’attuazione pratica di questa strategia è un bisogno con cui misurarsi nel prossimo futuro.

Rilevanza clinica della polineuropatia diabetica dolorosa

La variante dolorosa della polineuropatia diabetica, la polineuropatia diabetica dolorosa (PNDD)1, rappresenta la metà delle forme di polineuropatia diabetica e interessa quindi circa il 16% delle persone con diabete2 3.

Il dolore neuropatico della PNDD si associa a ricadute negative sulla qualità della vita (QoL), in quanto interferisce con la capacità di godere della vita, con le attività quotidiane e con il sonno 3, e risulta essere il maggior determinante di sintomi depressivi in persone con diabete 4. A loro volta la depressione e i disturbi del sonno svolgono un ruolo prognostico negativo nella popolazione generale e in quella diabetica, e i disturbi del sonno sono associati a livelli di emoglobina glicata più alti di 0,35% nel diabete tipo 2 5. La presenza di PNDD determina aumento del ricorso alle cure mediche e dei costi sociali, sia diretti legati ai trattamenti, sia indiretti secondari alla riduzione della capacità lavorativa. La presenza di dolore cronico di qualunque natura aumenta il rischio di difficoltà nell’autogestione del diabete, relativamente all’assunzione della terapia, attività fisica, adesione alla dieta, cura dei piedi e persino automonitoraggio glicemico 6.

Per questa serie di motivi il riconoscimento precoce e l’appropriata gestione della PNDD sono estremamente importanti, ma ancora obiettivi mancati, malgrado vi siano raccomandazioni concordi di più società scientifiche sui farmaci di prima, seconda e terza linea per il trattamento 7. Infatti più del 30% dei casi non viene trattato, dei casi trattati solo il 39% riceve farmaci appropriati per il dolore neuropatico 8, e questi farmaci sono spesso sottodosati 9. Inoltre da informazioni ricavate da database statunitensi, l’aderenza prescrittiva, intesa come una prima prescrizione di un farmaco di prima linea per almeno 30 giorni, era presente solo nel 59% di 10645 persone con neodiagnosi di PNDD 10.

Presupposti del trattamento del dolore neuropatico

Una diagnosi corretta di dolore neuropatico è il primo passo nel percorso terapeutico (Fig. 1). Sapere se il dolore che ci si appresta a trattare è neuropatico ed è conseguenza della PNDD è condizione necessaria per l’appropriatezza delle scelte terapeutiche. La storia del dolore, la sua descrizione, la coesistenza di altri sintomi sensitivi non dolorosi, la presenza di fattori esacerbanti e allevianti devono suggerire la natura neuropatica del dolore (che secondo la definizione della International Association for the Study of Pain [IASP] è un dolore causato da una lesione o malattia del sistema somatosensitivo) 11. La sua distribuzione neuroanatomica deve essere coerente con la localizzazione distale e simmetrica propria della polineuropatia diabetica, e deve essere associato con segni sensitivi nelle stesse sedi 11. L’uso di dispostivi come il Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4) aiutano a discriminare il dolore neuropatico da quello nocicettivo con alta specificità e buona sensibilità anche per la PNDD 12. L’esame clinico utilizza dispositivi semplici per la funzione sensitiva periferica consentendo una diagnosi di probabile PNDD, mentre non sono richiesti nella pratica clinica esami strumentali come quello elettrofisiologico o la biopsia di cute che consentono la conferma diagnostica, a meno di presentazione atipica di segni e sintomi neuropatici 11 13 14.

Occorre inoltre segnalare che per valutare la risposta al trattamento occorre misurare l’intensità del dolore e la QoL con una scala numerica e/o con dispositivi come il Brief Pain Inventory 6.

Se sotto trattamento, sotto dosaggio dei farmaci e la non aderenza prescrittiva alle linee guida disponibili sono una realtà documentata anche in anni recenti, anche con trattamenti appropriati l’efficacia e la soddisfazione del paziente non sono sempre raggiunti. Questo rende ancora più stringente una corretta strategia terapeutica.

Gli obiettivi del trattamento sono ridurre il dolore, migliorare o preservare la QoL, con particolare attenzione alla funzione soprattutto negli anziani che rappresentano una quota importante di questi pazienti.

Va condiviso col paziente il piano strategico con informazioni su benefici e rischi dei farmaci, vanno stabilite aspettative realistiche, chiariti i criteri per prosecuzione o discontinuazione della terapia, e garantito il follow-up. Occorre identificare le comorbilità (depressione, ansia, instabilità posturale, epato- e nefropatie, cardiopatie) che possono influire sulla scelta o il dosaggio del farmaco, o richiedere più attento monitoraggio terapeutico, le condizioni interferenti, i caregiver, le risorse personali e familiari.

Vista la non prevedibilità della risposta individuale ai farmaci, il tentativo terapeutico va condotto per tempi e a dosi adeguate, laddove è necessaria una titolazione cominciando con le dosi più basse e aumentandole ogni 3-7 giorni, fino a ottenere o una risposta soddisfacente del dolore o effetti collaterali intollerabili. La durata adeguata del trial può richiedere 6-8 settimane per gli antidepressivi triciclici (TCA), 3-8 per il gabapentin (con almeno 2 settimane alla dose massima tollerata), 4-6 settimane per il pregabalin, mentre la titolazione per la duloxetina non è necessaria, ma può essere opportuna in alcuni casi alla dose di 30 mg per 1-2 settimane.

Terapie patogenetiche

Malgrado gli avanzamenti nella conoscenza dei meccanismi patogenetici della polineuropatia diabetica, e la mole di dati sperimentali e di studi clinici nell’uomo, non vi è evidenza di terapie farmacologiche in grado di modificare la storia naturale della polineuropatia diabetica o di farla regredire 13. Considerando gli studi in cui l’end-point primario erano i sintomi e il dolore, non vi sono dati conclusivi secondo l’American Academy of Neurology (AAN) a favore o contro l’uso di vitamine del gruppo B e dell’acido alfa-lipoico 15, mentre una recente rassegna governativa statunitense afferma che l’acido alfa-lipoico è superiore al placebo nel ridurre il dolore, pur con un basso livello di evidenza e limiti metodologici degli studi 16. Non vengono fornite indicazioni conclusive invece sull’acetilcarnitina per dati insufficienti 16.

Attenzione recente è stata posta alla vitamina D risultata efficace (600.000 UI in unica dose intramuscolo) in uno studio in aperto in 143 partecipanti con diabete tipo 2 e PNDD con riduzione significativa del dolore fino a 20 settimane dalla somministrazione 17.

Studi in modelli animali di neuropatia diabetica suggeriscono un ruolo potenziale per composti naturali come trattamenti alternativi dei sintomi della polineuropatia diabetica: erbe medicinali cinesi come quercetina, silimarina, e berberina, antiossidanti naturali come estratto di metanolo da allium cepa (la cipolla comune), la momordica charantia della famiglia delle cucurbitacee (melone amaro), e il J147, derivato della curcumina con proprietà neuroprotettive. Non vi sono comunque studi controllati nell’uomo che diano consistenza clinica a queste premesse sperimentali.

Farmaci per il dolore neuropatico

I principali meccanismi del dolore neuropatico sono:

• a livello del recettore o terminale nervoso, la sensibilizzazione periferica e iper-espressione dei canali del sodio voltaggio dipendenti (Nav) e dei recettori vanilloidi TRPV;

• a livello delle sinapsi, la sensibilizzazione centrale e iperattivazione dei canali del calcio con ipereccitabilità;

• la disfunzione del sistema di modulazione discendente che inibisce la trasmissione centrale del dolore.

I farmaci inibitori dei canali del sodio e la capsaicina agiscono al livello del terminale nervoso, quest’ultima si lega ai recettori TRPV1 delle terminazioni periferiche dei neuroni nocicettori, determinando la loro defunzionalizzazione e conseguente analgesia. Gabapentin e pregabalin fanno parte di una nuova classe di farmaci, gli α2δ ligandi, capaci di legarsi alla subunità α2δ dei canali di calcio voltaggio-dipendenti, con conseguente rapida riduzione dell’ingresso di calcio e quindi del rilascio stimolato di neurotrasmettitori a livello sinaptico, come glutammato, noradrenalina, GABA, sostanza P, in particolare in neuroni iperattivati. Gli antidepressivi triciclici (TCA) agiscono inibendo il reuptake della sola noradrenalina (desipramina, maprotilina, nortriptilina) e anche della serotonina (5-HT) (amitriptilina, clomipramina, imipramina) a livello sovraspinale nei sistemi discendenti di controllo del dolore, potenziando così la modulazione nocicettiva nel midollo spinale. Similmente un’azione combinata serotoninergica e noradrenergica è richiesta agli antidepressivi serotoninergici e noradrenergici (SNRI), venlafaxina e duloxetina, per ottenere efficacia analgesica. Gli oppioidi agiscono esercitando un’inibizione spinale pre- e post-sinaptica e sopraspinale.

Indicazioni dalle linee guida

Vi è una discreta omogeneità nelle indicazioni delle linee guida internazionali sviluppate dal 2010 in poi per il trattamento sintomatico del dolore neuropatico in generale o della PNDD (Tab. I). Vengono in genere considerati di 1a linea i TCA, la duloxetina, il gabapentin e il pregabalin, e di seconda linea gli oppiodi, in particolare il tramadolo, mentre di 3a linea sono gli oppioidi forti, i farmaci con minore evidenza di efficacia o con problemi di sicurezza. Vi è comunque qualche differenza da segnalare come l’inserimento del pregabalin tra i farmaci di 2a linea (e anche senza il gabapentin) da parte della National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) nelle linee guida rivolte ai medici di medicina generale 18, l’inserimento della venlafaxina tra i farmaci di 1a linea da parte della European Federation of Neurological Societies (EFNS) 19, l’esclusività del pregabalin come farmaco di 1a linea per l’AAN 15 e declassamento alla 2a linea della duloxetina, e una minore forza di raccomandazione per il gabapentin rispetto al pregabalin, oltre alla recente emarginazione alla terza linea per tutti gli oppiodi inclusi il tramadolo e il tapentadolo da parte dell’American Diabetes Association (ADA) 13.

La Tabella II indica i risultati delle meta-analisi Cochrane sui principali farmaci per il dolore neuropatico con Number Needed to Treat (NNT) per una riduzione del 50% del dolore e Number Needed to Harm (NNH) per un evento avverso 7. Anche per i farmaci di 1a linea occorre trattare 5-6 pazienti per avere un responder. Una meta-analisi a rete ha identificato 65 studi clinici controllati (RCT) riguardanti 12632 patienti con PNDD con 27 interventi farmacologici e valutato gli effetti dei farmaci in confronto diretto o indiretto per documentarne l’efficacia in una visione d’insieme e comparativa 20. I risultati indicano una riduzione significativa del dolore rispetto al placebo di SNRI, capsaicina topica, TCA e anticonvulsivanti almeno a tre mesi, mentre dati di efficacia a lungo termine erano considerati insufficienti per la maggior parte dei farmaci tranne che per gli anticonvulsivanti. Inoltre, il confronto tra farmaci suggeriva superiorità dei TCA sulla capsaicina topica e dei SNRI sugli anticonvulsivanti 20.

Infine, una recente rassegna sistematica nella PNDD 21 ha concluso che tra gli anticonvulsivanti pregabalin e oxcarbazepina sono efficaci, mentre non vi è evidenza che lo sia il gabapentin, tra gli antidepressivi duloxetina, venlafaxina e TCA sono efficaci, tra gli oppioidi tramadolo e tapentadolo lo sono mentre non vi è evidenza sufficiente che lo sia l’ossicodone, tra i farmaci topici il botulino è efficace mentre la capsaicina crema a bassa concentrazione non lo è. Solo per gli SNRI la forma di evidenza era considerata moderata, mentre per tutti gli altri l’evidenza a favore o contro era bassa 21.

Come si vede, diversi criteri di analisi sia nella stesura delle linee guida sia nelle meta-analisi possono portare a conclusioni non sempre omogenee almeno per alcuni agenti, per quanto sostanzialmente si confermano i dati per i farmaci di prima linea pregabalin e duloxetina 7.

Una recente revisione della qualità delle linee guida sulla gestione del dolore neuropatico 22 ha mostrato carenze metodologiche soprattutto nel dominio dell’applicabilità che pertiene a barriere e facilitatori della implementazione, alle strategie per migliorare l’attuazione pratica e alla valutazione dei costi e delle risorse necessarie per l’applicazione nella pratica clinica.

In Italia i farmaci che hanno ricevuto l’indicazione al trattamento della PNDD sono duloxetina, gabapentin, e pregabalin, con l’indicazione della nota 4 (“dolore grave e persistente dovuto alla neuropatia diabetica”).

Come scegliere tra le opzioni disponibili?

La scelta tra i farmaci di 1a e 2a linea nel singolo paziente deve considerare le sue comorbilità e i possibili eventi avversi dei farmaci (Tabb. III-IV). Il dolore neuropatico della PNDD non viene da solo, e le comorbilità sono la regola non l’eccezione, come dimostra lo studio tedesco osservazionale EMPATHY in cui circa il 90% dei pazienti con PNDD aveva almeno una comorbilità medica in particolare complicanze micro- e macrovascolari del diabete, depressione e dolore cronico di altra natura 23. La Tabella III mostra i più comuni eventi avversi dei farmaci 6 20 21, che possono portare a sospensione del trattamento in più del 9% dei pazienti per i farmaci di 1linea e fino al 38% con l’amitriptilina e al 70% con l’ossicodone 21.

Pertanto, avendo presenti le controindicazioni e il profilo di sicurezza dei farmaci, si dovrà usare cautela con i TCA in presenza di glaucoma, fenomeni ortostatici, anormalità cardiache o elettrocardiografiche e ipertensione, o con pregabalin e TCA in presenza di cadute o problemi di equilibrio (questo vale probabilmente anche per tramadolo e oppioidi forti), con il pregabalin in presenza di edema (evitare l’associazione con tiazolidinedioni e l’uso nello scompenso cardiaco), con la duloxetina in presenza di polifarmacoterapia per le interferenze farmacologiche. Pur in assenza di evidenze a riguardo, sarà preferibile l’uso della duloxetina o del pregabalin in presenza di depressione o ansia, rispettivamente (Tab. IV).

Per i TCA il vantaggio è nel costo e nell’efficacia, ma la bassa tollerabilità e lunga titolazione, ne limitano molto l’uso, la duloxetina ha il vantaggio della non titolazione, della monosomministrazione, il limite dei possibili effetti noradrenergici (su glicemie e pressione arteriosa, per quanto di rilievo modesto negli studi clinici), il gabapentin ha lo svantaggio della lunga titolazione, della breve emivita (che impone tre somministrazioni) e della farmacocinetica non lineare, il pregabalin invece rispetto al gabapentin ha maggiore prevedibilità della risposta per la sua farmacocinetica lineare, gabapentin e pregabalin possono essere usati anche nell’insufficienza renale avanzata con aggiustamento della dose, mentre la duloxetina è controindicata con eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Gli oppioidi hanno il limite della bassa tollerabilità e della possibile insorgenza di dipendenza, il vantaggio dell’efficacia (vedi paragrafo dedicato).

Terapie di combinazione

La limitata o parziale efficacia dei farmaci di prima linea ha spinto alla sperimentazione di terapie combinate che hanno associato un anticonvulsivante come gabapentin, pregabalin e acido valproico a un antidepressivo (venlafaxina, nortriptilina o imipramina), a un oppioide (morfina o ossicodone) o a terapie locali (lidocaina topica o nitrati spray) 6. Il razionale dell’associazione tra farmaci diversi sta nella possibilità di ridurre la tossicità e aumentare l’efficacia, sfruttando meccanismi d’azione diversi e complementari. Un’associazione particolare è quella tra tramadolo e paracetamolo, proposta anche come trattamento di prima linea in pazienti con esacerbazione del dolore 19.

Lo studio di combinazione di maggior rilievo è stato il COMBO-DN disegnato con l’obiettivo di verificare se in presenza di una risposta parziale a un farmaco di prima linea come duloxetina e pregabalin alle dosi standard di 60 mg e 300 mg (negli USA la dose massima consentita di pregabalin è 300 mg) la combinazione dei due farmaci fosse superiore alla monoterapia alla massima dose (120 mg e 600 mg, rispettivamente). Nella terapia iniziale la duloxetina dimostrava superiorità sul pregabalin, nella monoterapia ad alta dose vi era un’apparente superiorità del pregabalin, la combinazione non aveva superiorità statisticamente significativa sulla monoterapia ad alta dose almeno per l’end-point primario (52 di responder in terapia combinata vs 39,3% in monoterapia ad alta dose, p = 0,068), mentre i risultati per alcuni end-point secondari favorivano la combinazione 24.

La IASP afferma che dagli studi disponibili non emergono evidenze che consentano raccomandazioni conclusive a favore della terapia combinata, ma la combinazione di pregabalin o gabapentin con duloxetina e TCA può rappresentare un’alternativa alla monoterapia ad alte dosi 25. Secondo le conclusioni di una Consensus di 6 esperti danesi (basata sul metodo Delphi) sulla terapia combinata per il dolore neuropatico di diversa eziologia, vi è buona evidenza a sostegno della combinazione di pregabalin e gabapentin con TCA, SNRI e oppioidi, e della combinazione di TCA con gli oppioidi 26.

La questione oppioidi

Gli oppioidi sono considerati generalmente e soprattutto per il loro profilo di sicurezza farmaci di 2a linea nel trattamento del dolore neuropatico. Nelle ultime due linee guida della IASP e dell’ADA gli oppioidi scendono a farmaci di 3a e 4a linea, in particolare il tramadolo è di 2a linea per la IASP e addirittura di 3a linea insieme con il tapentadolo per l’ADA, mentre gli oppiodi forti come ossicodone e morfina diventano di 3a e 4a linea rispettivamente 13 25.

Questa valutazione prende le mosse dalle preoccupazioni per l’aumento di eventi avversi da oppioidi in USA ben rappresentate nel documento di linee guida per la prescrizione degli oppioidi per il dolore cronico del Centers for Disease Control and Prevention 27. Partendo dalla premessa che l’evidenza di efficacia a lungo termine degli oppioidi per il dolore cronico è limitata e che l’uso degli oppioidi si associa a rischi rilevanti tra cui disordini di uso e overdose, il documento delinea i criteri per un uso appropriato degli oppioidi per il dolore cronico (non solo neuropatico) quali:

1. considerarli sempre come terapia di seconda linea, da proseguire solo se c’è un significativo miglioramento del dolore e della funzione che superi i rischi, discutere col paziente dei rischi e benefici e delle reciproche responsabilità nella gestione terapeutica di medico e paziente;

2. valutare benefici ed eventi avversi col paziente entro 1-4 settimane dall’inizio della terapia o dell’aumento della dose, e se i benefici non superano i rischi di una prolungata terapia con oppioidi, detitolare fino alla discontinuazione;

3. prima dell’inizio e periodicamente, valutare i fattori di rischio per eventi avversi da oppioidi, come storia di overdose o disordine dell’uso di sostanze, dosi alte di oppioide (≥ 50 morfina milligrammo equivalente/die), e uso concomitante di benzodiazepine 27.

Di fronte al dibattito suscitato nel mondo scientifico da questo documento, la IASP ha preso posizione sul tema e ha ribadito di sostenere con forza l’accesso agli oppioidi per il dolore severo di breve durata, adottando le precauzioni ragionevoli per evitare eventi avversi, ma raccomanda cautela nella prescrizione di oppioidi per il dolore cronico 28. Gli oppioidi a bassa dose e a medio termine possono avere un ruolo in pazienti attentamente selezionati e che possano essere monitorati, ma nell’uso continuativo e prolungato tolleranza, dipendenza e neuroadattamento ne possono compromettere efficacia e sicurezza. La IASP infine promuove il ricorso a strategie terapeutiche alternative orientate alla QoL in particolare quelle che integrano terapie comportamentali e fisiche 28.

È utile segnalare anche una rassegna Cochrane del 2017 che sintetizza i dati di 14 precedenti rassegne Cochrane sugli eventi avversi degli oppioidi nel trattamento a medio e lungo termine del dolore cronico non oncologico e conclude che nei 61 studi inclusi la prevalenza di eventi avversi era del 78% con un rischio relativo di 1,42 vs placebo e 1,21 vs comparatore attivo, e di eventi avversi seri del 7,5% con un rischio relativo di 2,75 vs placebo 29. Gli eventi avversi più frequenti erano stipsi, vertigini, sonnolenza, fatica, vampate, iperidrosi, nausea, prurito e vomito, mentre non vi erano dati su alcuni eventi avversi caratteristici come dipendenza, disfunzione cognitiva, disturbi dell’umore, ipogonadismo, disfunzione erettile, depressione respiratoria, apnee notturne (probabilmente non segnalati o non osservati per la durata limitata degli studi, di cui la maggior parte di 6-16 settimane e il più lungo di 13 mesi). La rassegna si conclude con la raccomandazione a segnalare tutti gli eventi avversi e a intraprendere studi di follow-up di lunga durata 29.

Terapie topiche

In forme localizzate di dolore neuropatico è ragionevole l’uso di terapie topiche.

La lidocaina è un anestetico che agisce stabilizzando le membrane neuronali per inattivazione dei canali del sodio. Il cerotto al 5% di lidocaina è stato valutato in pazienti con PNDD in uno studio in aperto di comparazione e in una seconda fase di combinazione con il pregabalin, risultando non inferiore al pregabalin con miglior profilo di sicurezza e maggiore beneficio sulla qualità della vita nella prima fase dello studio, e nella seconda fase risultando l’associazione superiore in efficacia ai singoli farmaci senza incremento degli eventi. Il cerotto di lidocaina al 5% inserito come opzione di seconda linea in alcune linee guida sul dolore neuropatico, è approvato da EMA e AIFA solo per nevralgia posterpetica 6 30.

La capsaicina si lega ai recettori TRPV1 delle terminazioni periferiche dei neuroni nocicettori determinando la loro defunzionalizzazione e conseguente analgesia. È risultata efficace nella formula a bassa dose (crema allo 0,075% da applicare e massaggiare fino ad asssorbimento sull’area del dolore 3-4 volte al giorno) in 3 su 5 studi nella PNDD, ma con evidenza limitata. Il cerotto ad alta concentrazione (8%) è stato approvato dall’EMA e AIFA per uso ospedaliero con applicazioni ripetibili ogni 3 mesi con supervisione medica. Due analisi Cochrane hanno valutato la capsaicina nel trattamento del dolore neuropatico di diversa eziologia, concludendo che sia l’applicazione ripetuta della crema a bassa dose sia il cerotto ad alta dose forniscono sollievo del dolore ad alcuni pazienti (NNT 12 per il cerotto), con possibile irritazione locale (NNH 2.5) a volte responsabile di sospensione del trattamento 30 31.

Vinik et al. 33 in uno studio in aperto di fase 3 in pazienti con PNDD hanno confermato la sicurezza a lungo termine osservando che l’uso ripetuto del cerotto di capsaicina 8% (applicazione per 30 o 60 min; 1-7 trattamenti con intervallo di almeno 8 settimane per una durata di osservazione di 52 settimane) in aggiunta alla terapia orale standard non determinava ricadute negative sulla QoL rispetto alla sola terapia orale, ma fosse addirittura superiore a questa. Inoltre questo studio non ha mostrato una progressione di danno nervoso (almeno secondo le misure di funzione sensitiva di piccole e grosse fibre usate). Questi dati potrebbero dare una risposta parzialmente rassicurante alle riserve sulla sicurezza del trattamento a lungo termine, che nascono dal fatto che la capsaicina induce un danno delle fibre intraepidermiche e che la conseguente risposta rigenerativa può essere compromessa anche precocemente nei pazienti con diabete.

Per la sua azione di inibire il rilascio stimolato di neuropeptidi nocicettivi (sostanza P, CGRP), e di glutammato e l’espressione dei recettori vanilloidi TRPV1 nelle terminazioni nervose e nei gangli delle radici dorsali, il botulino (BoNT/A), somministrato con 12 iniezioni intradermiche sul dorso del piede con dose complessiva di 50 e 100 U, è stato utilizzato in due studi di piccola numerosità nella PNDD con risultati promettenti (44 e 30% di responder vs 0% nel gruppo di controllo) e ha meritato l’inclusione nelle linee guida della IASP come farmaco di 3a linea per uso specialistico nel dolore neuropatico periferico pur con debole forza di raccomandazione 25 e il riconoscimento di efficacia con evidenza di bassa forza anche in una recente rassegna sistematica 21.

L’applicazione locale di gel di clonidina all’1%, agonista dei recettori α2-adrenergici, in grado di rilasciare una proteina G inibente, ridurre l’AMPc e quindi l’eccitabilità dei nocicettori, ha dimostrato una modesta riduzione del dolore in due studi nella PNDD con una maggiore percentuale di responder (con riduzione del 30% del dolore) nel gruppo trattato vs placebo con NNT di 8,33, e una risposta tanto maggiore quanto più intenso era il dolore avvertito durante applicazione preliminare a livello tibiale di crema di capsaicina 33.

Perché donatori di ossido nitrico e promotori di incremento del flusso o per un meccanismo affine a quello proposto nella teoria del gate control (stimolazione di fibre non nocicettive), i nitrati somministrati mediante spray o come cerotto sono stati utilizzati in tre studi di piccola numerosità in pazienti con PNDD con risultati positivi sul dolore (molto limitati con cerotto, con sospensioni per cefalea e qualche beneficio sulla QoL).

Se nelle linee guida della AAN capsaicina crema, gliceril trinitrato spray e lidocaina cerotto sono indicati come farmaci di seconda linea con livello di evidenza B per i primi due e C per la lidocaina 15, una recente rassegna Cochrane ha valutato il trattamento topico del dolore neuropatico cronico di varia eziologia 30, dando indicazioni di efficacia limitata solo per la capsaicina ad alta concentrazione nella nevralgia post-erpetica e polineuropatia da HIV con NNT di 11 e 12 e NNH di 16 per comparsa di dolore locale.

Occorre citare che una recente accurata meta-analisi sul trattamento della PNDD ha concluso per inefficacia della capsaicina a bassa dose, insufficienza di dati per capsaicina ad alta concentrazione, lidocaina e clonidina, e solo per il botulino evidenza di bassa forza di efficacia 21.

Queste conclusioni sembrerebbero molto deludenti, ma la presenza di alti NNT o l’impossibilità di calcolarne di affidabili non esclude che in pazienti selezionati la capsaicina o altre terapie locali siano in grado di alleviare il dolore e migliorare la QoL con un profilo di sicurezza accettabile. La selezione del paziente potrebbe dover privilegiare oltre ai casi di dolore localizzato quelli in cui sia presente il modello di dolore neuropatico del “nocicettore irritabile”, vale a dire con preservata funzione delle piccole fibre sensitive, allodinia e iperalgesia, e non quello da “deafferentazione” con perdita di funzione sensitiva senza iperalgesia, come documentato in due studi in cui la risposta alla clonidina era predetta dal dolore evocato dalla applicazione di capsaicina e quella alla lidocaina dalla presenza del fenotipo “nocicettore irritabile” 33 34.

Terapie fisiche

Tra le terapie fisiche, quelle di neurostimolazione sono le più sperimentate nella PNDD. La TENS (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation) prevede la neurostimolazione elettrica ad alta frequenza e bassa intensità (sotto la soglia del dolore) o a bassa frequenza e alta intensità (tipo agopuntura) con elettrodi applicati sulla cute e attivazione delle fibre afferenti A, in modo da evocare parestesie che coprano l’area di dolore. L’ESCS (Electrical Spinal-Corde Stimulation) comporta l’impianto di elettrodi nello spazio epidurale alimentati da un generatore impiantabile, in modo da evocare parestesia nell’area di localizzazione del dolore neuropatico.

Diversi meccanismi di azione sono stati ipotizzati:

1. l’inibizione da parte delle grosse fibre mieliniche – attivate dalla neurostimolazione – sulle vie spinotalamiche della trasmissione centrale delle afferenze nocicettive secondo la teoria del “gate control”;

2. la possibile attivazione del sistema oppioide anti-nocicettivo;

3. un’azione anti-ischemica mediata dal rilascio di fattori vasoattivi o angiogenetici come il VEGF.

La TENS è stata usata in 5 studi di piccola numerosità, in uno dei quali associato ad agopuntura: la procedura risultava efficace, sicura ma con esaurimento a distanza della risposta 6 35 36. La FREMS è stata utilizzata in uno studio italiano randomizzato doppio cieco crossover in 31 pazienti con NDD, in cui il trattamento attivo o placebo (elettrodi applicati senza stimolazione elettrica) erano somministrati per 3 settimane ciascuno, con riduzione significativa del dolore solo nel gruppo trattato, beneficio che persisteva a 4 mesi 37.

L’ESCS è stata valutata in una serie prospettica di 10 diabetici con NDD resistente alle terapie convenzionali, con efficacia ma invasività e alti costi.

Le linee guida della EFSN sulla neurostimolazione nel dolore neuropatico affermano che la TENS è una valida alternativa terapeutica nella PNDD per la sicurezza e facilità di uso, malgrado l’evidenza scientifica limitata, mentre la ESCS in quanto procedura invasiva va riservata a pazienti ben selezionati e con dolore neuropatico refrattario ad altre terapie, e a centri specializzati con una evidenza di efficacia penalizzata dalla mancanza di studi controllati e basata su studi di bassa evidenza 38.

Una rassegna dell’AAN conclude che in base a due studi di moderata qualità la TENS è probabilmente efficace e quindi dovrebbe essere presa in considerazione nel trattamento della PNDD (livello A della forza di raccomandazione), e che mancano studi di comparazione della TENS con altri trattamenti farmacologici 35. Altre linee guida affermano che la TENS può essere considerata nella PNDD, ma i suoi effetti sono di breve durata e interessati da un consistente effetto placebo 36. Infine una rassegna sistematica ha concluso che la TENS è inefficace, mentre è efficace la FREMS e la ESC, e vi sono dati inconclusivi per l’agopuntura 21.

In sintesi, la TENS è una possibilità terapeutica con un rapporto beneficio/rischio favorevole, in alternativa o additiva a quella farmacologica, sicura e di facile uso, vantaggi che motivano la sua ampia diffusione nel trattamento del dolore neuropatico, a dispetto di ogni considerazione se l’efficacia sia da effetto placebo o no 36 38. Occorre ricordare che alla luce del suo razionale, la TENS può funzionare se sono preservate le grosse fibre nervose e quindi in assenza di grave denervazione nella sede del dolore, e se l’area interessata dal dolore è di estensione limitata o innervata da nervi facilmente raggiungibili 38.

L’agopuntura tradizionale cinese è stata usata in Cina, e non solo, in numerosi studi anche controllati nella polineuropatia diabetica anche con dolore, con beneficio ma con molti limiti metodologici e un sostanziale rischio di bias, per cui non è possibile formulare conclusioni basate sull’evidenza 39. Vi sono limitati e controversi dati sull’efficacia dei raggi infrarossi con la terapia MIRE (Monochromatic infrared energy) e della magnetoterapia sui sintomi neuropatici nella polineuropatia diabetica e PNDD 6, con una recente review che ha incluso 6 studi con un totale di 304 pazienti, che ha smentito l’effetto positivo sul dolore della terapia MIRE con una evidenza però di bassa qualità 40.

Nonostante alcuni studi suggeriscano un ruolo protettivo dell’esercizio fisico sulla progressione della polineuropatia diabetica e anche sui sintomi, mediato da possibile azione antiinfiammatoria o di modulazione dei canali Nav, i dati sul dolore neuropatico sono molto limitati, per cui mentre alcune linee guida in ambito neuroriabilitativo suggeriscono con bassa forza di raccomandazione che l’esercizio fisico nella PNDD può essere utile 36, un’altra rassegna conclude che per mancanza di studi mirati al dolore neuropatico della PNDD non è possibile trarre conclusioni sull’efficacia dell’esercizio fisico 16.

Predittori della risposta al trattamento nella PNDD

Un punto cruciale è identificare dei predittori della risposta al trattamento che possano orientare la scelta nel singolo paziente in base alle caratteristiche del dolore o alle peculiarità cliniche. Vi sono dati solo preliminari a riguardo. Nello studio osservazionale EMPATHY una maggior durata della PNDD, la presenza di comorbilità, complicanze macrovascolari, e dolore cronico, e di precedenti trattamenti per il dolore neuropatico, e una maggiore intensità di dolore e di interferenze del dolore sulla QoL predicevano la non risposta della QoL al trattamento; d’altro canto la presenza di depressione, di dolore articolare e di maggiore interferenza del dolore sulla QoL erano predittori di superiorità della duloxetina al pregabalin 23. Nello studio Combo-DN una durata del diabete > 6 anni prediceva la risposta a duloxetina o pregabalin, mentre una superiorità della duloxetina vs pregabalin si osservava in pazienti senza disturbi dell’umore 41. Invece la severità dell’interferenza del dolore sul sonno prediceva la risposta al pregabalin in 9 RCT in 3056 pazienti 42.

Una sfida più complessa è quella del trattamento basato sui meccanismi del dolore neuropatico operanti nel singolo paziente. La premessa è nella fenotipizzazione del dolore neuropatico, fondata sulle caratteristiche sensitive del dolore (misurati con questionari di valutazione) e sulla loro combinazione con segni di perdita o di guadagno di funzione sensitiva nelle piccole e grandi fibre nervose, con i due fenotipi più rappresentativi del dolore da deafferentazione e quello del nocicettore irritabile. I diversi fenotipi potrebbero sottendere meccanismi patogenetici del dolore neuropatico su cui intervenire con farmaci mirati e riconosciuti come efficaci su specifici fenotipi di dolore negli studi clinici.

Nello studio COMBO-DN il fenotipo del dolore neuropatico prediceva la risposta al trattamento: nei non responder a duloxetina 60 mg il dolore pressorio ed evocato era più responsivo alla terapia di combinazione con pregabalin vs duloxetina 120 mg, mentre parestesie e disestesie erano più responsivi a duloxetina 120 mg 43.

Due studi infine hanno documentato che la persistenza di piccole fibre sensitive funzionanti predice la responsività all’oxcarbazepina 44 e che la presenza di irritazione cutanea alla capsaicina predice la risposta alla clonidina cutanea 32.

Occhio alla funzione e approccio multidisciplinare

Come emerge dagli studi clinici e osservazionali oltre che dall’esperienza personale, la maggior parte delle persone con PNDD ha un’età superiore a 60 anni. Il problema dell’efficacia e sicurezza del trattamento in questa categoria di pazienti diventa quindi rilevante, anche per la presenza di comorbilità, pluritrattamenti con possibili interazioni farmacologiche, o alterazioni della farmacocinetica per assorbimento, metabolismo, escrezione renale che possono essere presenti negli anziani. Alla domanda se vi siano variazioni di efficacia e sicurezza in relazione all’età, alcuni studi hanno risposto di no per quanto riguarda l’efficacia di duloxetina e pregabalin, e ancora no per la sicurezza per la duloxetina e pregabalin alla dose di 300 mg/die, mentre per pregabalin a dose alta di 600 mg/die aumenta l’incidenza di vertigini, sonnolenza e astenia in pazienti con età sopra i 75 anni 45.

L’attenzione alla sicurezza e funzione negli anziani diventa quindi prioritaria e sicuramente in queste persone emerge con maggiore evidenza che la PNDD rappresenta un fenomeno multidimensionale che necessita di un approccio multidisciplinare 46.

Conclusioni

La diagnosi del dolore neuropatico è il primo passo per una gestione efficace del dolore, e la valutazione del dolore e della QoL sono necessari per un adeguato follow-up e progressione della terapia (Fig. 1).

La strategia terapeutica deve essere orientata sia al dolore sia alla funzione e alla QoL con attenzione alle comorbilità e alle condizioni interferenti.

La terapia è multimodale, prevede trattamento farmacologico sistemico e topico, ma anche misure fisiche, riabilitative e psicoterapiche, e richiede quindi una gestione multidisciplinare 46, identificando e modulando l’approccio alle risorse disponibili (Fig. 2).

Persistono criticità tra cui i limiti di efficacia e sicurezza dei farmaci e la necessità di favorire e facilitare l’aderenza alle linee guida.

Download PDF
ISCRIVITI

ISCRIVITI ALLA NOSTRA NEWSLETTER!

Vuoi ricevere gratuitamente anche la rivista cartacea? Scrivi il tuo indirizzo.

Vuoi ricevere gratuitamente anche la rivista cartacea?