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Il trapianto di isole pancreatiche: siamo di fronte a una svolta?

Bertuzzi F., Pizzi G.,Pintaudi B.
Il trapianto di isole pancreatiche rappresenta da anni un’opzione terapeutica per i pazienti affetti da diabete mellito tipo 1. Nonostante i progressivi miglioramenti della funzione delle isole trapiantate e di conseguenza del controllo metabolico post-trapianto nei riceventi, la necessità di una terapia immunosoppressiva limita l’indicazione al trapianto a un gruppo selezionato di pazienti con diabete instabile. La funzione delle isole inoltre va incontro a un progressivo esaurimento della funzione nel tempo. Recentemente sono stati individuate strategie per utilizzare nuovi siti di impianto per le isole. Questi siti rendono possibile l’adozione di procedure e dispositivi in grado di ottenere immunomodulazione e immuno-protezione locale al fine di evitare l’utilizzo di immunosoppressione sistemica. L’obiettivo è infatti quello di riuscire a evitare il ricorso alla terapia immunosoppressiva, rendendo pertanto la procedura di trapianto di isole più sicura e, dunque, indicata a un maggior numero di pazienti.

Introduzione

Sono ormai trascorsi quasi 30 anni dai primi trapianti di isole pancreatiche in pazienti affetti da diabete mellito tipo 1. In questo periodo i risultati clinici di tale procedura sono progressivamente migliorati: nei centri con maggior esperienza più del 50% dei pazienti sottoposti a trapianto di isole rimane insulino-indipendente 5 anni dopo il trapianto, una percentuale simile a quella ottenuta nel trapianto di pancreas isolato. Anche nei casi di funzione parziale del trapianto molteplici sono i benefici clinici nei riceventi: da un netto miglioramento del compenso glicemico generale, a una riduzione della progressione delle complicanze croniche, fino a un ridotto tasso di ipoglicemie severe e un miglioramento della qualità di vita. In diversi paesi, tra cui Canada, Australia, Regno Unito, Francia, Svizzera, Norvegia, Svezia e altre parti d’Europa, il trapianto di isole è riconosciuto come reale opzione terapeutica e pertanto rimborsato dalle autorità regolatorie. La procedura di isolamento appare ormai standardizzata, soprattutto dopo i risultati dello studio di fase 3, sponsorizzato dal National Institutes of Health, sulle procedure di produzione di isole ai fini di trapianto. Migliorate sono anche le conoscenze sull’utilizzo delle collagenasi, uno dei determinanti più critici per il successo dell’isolamento. La produzione di enzimi è infatti migliorata ottenendo prodotti più standardizzati e riducendo la variabilità del processo digestivo.

L’indicazione al trapianto rimane però ancora per pazienti molto selezionati, cioè quei pazienti in cui tutte le opzioni terapeutiche tradizionali, supportate dai nuovi presidi tecnologici, abbiano fallito. Il più importante fattore limitante l’applicazione di questa procedura è rappresentato dalla necessità di una terapia immunosoppressiva, per evitare il rigetto e la ricorrenza della autoimmunità nei riceventi. Anche la limitata durata nel tempo, la scarsità di isole destinate al trapianto e i costi contribuiscono a frenare il ricorso a un trapianto di isole. Tuttavia è la necessità della terapia immunosoppressiva e dei suoi possibili effetti collaterali, in primo luogo infezioni e tumori, che realmente limita l’indicazione a solo pochi selezionati pazienti.

Alcune recenti ricerche scientifiche ci inducono però a pensare che ci troviamo di fronte a una possibile svolta. La sfida più importante è proprio quella di riuscire a limitare, se non a evitare, l’utilizzo di una terapia immunosoppressiva.

I siti di trapianto alternativi al fegato

L’identificazione di nuovi siti per l’impianto di isole pancreatiche alternativi al fegato rappresenta una delle più interessanti aree scientifiche oggetto di recenti studi. Il fegato, pur essendo un organo caratterizzato da una doppia circolazione ematica, arterovenosa e portale e da un ampio letto sinusoidale, se da una parte ha facilitato l’impianto di larghi volumi di isole pancreatiche, dall’altra ha da sempre limitato la possibilità di adottare strategie di immunoprotezione o di immunosoppressione locale.

Recentemente è stata identificata una procedura per l’impianto di isole sulla superficie omentale, che prevede l’utilizzo di un complesso di trombina e antitrombina che faciliti l’adesione. Dopo il primo successo clinico riportato in letteratura, le esperienze successive hanno indicato che ulteriori studi sono necessari prima di considerare questo sito una reale alternativa al fegato (dati personali, non pubblicati). Il successo della procedura sembra infatti variabile e pertanto sono auspicabili a breve ulteriori studi per meglio definire i fattori critici per il successo della procedura. Tuttavia si sono aperte nuove prospettive terapeutiche, soprattutto per l’applicazione in omento di sistemi di immunoprotezione e di immunoisolamento di isole che evitino quindi il ricorso a una terapia immunosoppressiva. Molto interessanti appaiono anche le soluzioni identificate per l’impianto di isole nel sottocute. Dopo un pretrattamento del sottocute con fattore di crescita agarosio-fibroblasto-2 e l’eparina o con un disco di agarosio contenente l’oligopeptide ciclico SEK-1005 in grado di aumentare la vascolarizzazione locale, il successivo allotrapianto di isole in un modello murino di diabete non solo ha ottenuto la normoglicemia, ma ha anche permesso di evitare l’utilizzo della terapia immunosoppressiva probabilmente con l’attivazione locale di cellule T-regolatorie mediato da produzione di TGF beta. Il co-trapianto di isole e cellule staminali ematopoietiche è stato dimostrato indurre una vera e propria tolleranza verso le isole trapiantate; l’attenuazione dell’attivazione di NF-κB nelle cellule immunitarie sembra svolgere un ruolo chiave per un’immonomodulazione in grado di prolungare la durata del trapianto. Si sono aperte sicuramente nuove frontiere di ricerca.

L’inserimento di isole pancreatiche all’interno di capsule immuno-isolanti

La ricerca di un efficace sistema di immunoisolamento mediante micro o macrocapsule è stata sempre una delle priorità tra i ricercatori impegnati non solo nel settore del trapianto di isore, ma anche nelle ricerche sulle cellule staminali. Tra le strategie utilizzate per eliminare la necessità di farmaci immunosoppressori due sono approcci principali: 1) l’incapsulamento delle isole per prevenire il contatto con le cellule immunitarie; 2) il rilascio locale di molecole immunomodulatorie per sopprimere l’immunità locale. L’incapsulamento delle cellule ha il duplice obiettivo di limitare la risposta da corpo estraneo e nello stesso tempo fornire un efficace immunoisolamento. Due sembrano i fattori critici per l’efficacia di una microcapsula. Innanzitutto la dimensione dei pori della capsula deve essere rigidamente controllata per proteggere le cellule interne dal sistema immunitario del ricevente e per consentire la loro corretta funzione e vitalità. Inoltre, i materiali devono essere progettati per promuovere la vascolarizzazione e prevenire la fibrosi nel sito del trapianto. Tra questi, promettente appare l’utilizzo di un rivestimento conformale con polietilenglicole, la cui applicazione in trial clinici è prevista a breve. Il rilascio locale di agenti immunomodulanti rappresenta un’altra strategia in grado di ridurre o di eliminare la necessità di terapia immunosoppressiva. Numerose sono le strategie proposte per promuovere un’immunoprotezione locale mediante l’incorporazione nelle isole di cellule T regolatorie o incorporando CXCL12  nelle capsule di alginato.

In conclusione i recenti progressi principalmente nel campo dell’ingegneria tessutale rappresentano un ulteriore passo avanti verso la definizione di trial clinici che possano veramente cambiare la storia del trapianto di isole, permettendo l’eliminazione della terapia immunosoppressiva, reale fattore limitante l’applicazione su larga scala della procedura.

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