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RASSEGNE

Terapia e gestione clinica 
della retinopatia diabetica

M.V. Cicinelli,
 M. Brambati,
 R. Lattanzio,
 F. Bandello
Negli ultimi anni sono stati fatti grandi progressi nella gestione della retinopatia diabetica (RD) e dell’edema maculare diabetico (EMD). La fotocoagulazione laser è stata il gold standard degli ultimi tre decenni; attualmente, la somministrazione intravitreale di agenti anti-angiogenici e sistemi a lento rilascio di farmaci corticosteroidi ne ha rivoluzionato l’approccio terapeutico. Nel presente capitolo, verranno riportate le attuati raccomandazioni nell’approccio terapeutico alla DR e all’EMD.

La gestione dell’edema maculare diabetico (EMD) e della retinopatia diabetica (RD) in generale, è cambiata enormemente negli ultimi anni. La fotocoagulazione laser è stata considerata per decenni l’unica terapia validata sia per l’EMD, sia per la RD proliferante (RDP), grazie alle pubblicazioni dei diversi protocolli del Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCRnet). Tuttavia, i nuovi approcci terapeutici basati sulla somministrazione intravitreale di molecole anti-edemigene, hanno rivoluzionato in modo significativo la gestione della RD 1 2. A oggi, due classi di farmaci intravitreali vengono adoperate: i corticosteroidi e gli inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF), una sostanza implicata nella fisiopatologia sia dell’EMD sia della RDP.

Le nuove linee guida italiane e internazionali promuovono una gestione individualizzata della malattia, con diverse combinazioni delle risorse disponibili, in modo da ottimizzare il risultato della terapia 3. Vengono qui presentati i concetti principali per l’impostazione del trattamento farmacologico e chirurgico dei pazienti affetti da RD ed EMD.

Inquadramento del paziente

Prima di pianificare il trattamento, è fondamentale una valutazione dei fattori di rischio sistemico (pressione arteriosa, assetto lipidico e livelli di emoglobina glicata), collaborando con il medico di base e il diabetologo. Il controllo glicemico rimane il più importante dei fattori di rischio modificabili. È stato dimostrato che ottimizzare il controllo glicemico, pressorio, e lipidico (attraverso modificazione dello stile di vita con interventi di educazione sanitaria, intensificazione del trattamento farmacologico, supporto polispecialistico) ritarda la comparsa e rallenta il peggioramento della retinopatia, sia nei pazienti con diabete tipo 1 che in quelli tipo 2, indipendentemente dal tipo di trattamento anti-iperglicemico seguito 4. Tuttavia, un rapido miglioramento del controllo glicemico può essere seguito, nel breve termine, da un aggravamento della RD, con una stabilizzazione clinica nel lungo termine. Questa eventualità deve essere tenuta presente soprattutto nel trattamento dei pazienti diabetici con retinopatia non proliferante grave, che può evolvere rapidamente nella forma proliferante.

Trattamento laser

Il meccanismo d’azione del laser non è ancora perfettamente chiaro; esso si basa su una combinazione di: distruzione della retina ischemica, aumento dell’ossigenazione della retina interna, riduzione della produzione di fattori pro-angiogenetici, e aumento della liberazione di fattori inibitori della neovascolarizzazione da parte delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (EPR). Esistono diversi tipi di laser: i laser ad argon a luce verde (514 nm) o gialla (577 nm) sono quelli convenzionalmente più utilizzati, ma anche i laser a cripton a luce rossa (647 nm) o al diodo (810 nm) sono stati impiegati efficacemente 5 6. L’effetto del laser convenzionale è quello di indurre un danno termico alla retina, all’EPR, e alla coroide, che clinicamente si traduce in uno “sbiancamento” delle aree trattate; in corrispondenza degli spot, si sviluppa un’atrofia corioretinica.

Nel 1976, il Diabetic Retinopathy Study (DRS) stabilì gli standard per la panfotocoagulazione retinica (PRP) e dimostrò che la PRP riduceva il rischio di grave perdita visiva negli occhi con RDP del 50% a 5 anni, rispetto a pazienti con RDP senza trattamento 7 8. Lo studio ETDRS dimostrò che il trattamento eseguito precocemente era associato a una minor rischio di perdita visiva, rispetto al trattamento differito, raggiungendo la regressione delle neovascolarizzazioni nel 60% dei pazienti dopo 3 mesi 9.

Le pubblicazioni da parte dello stesso gruppo riportarono anche le linee guida per la fotocoagulazione argon maculare in casi di EMD, affermando che un trattamento laser immediato riduceva il rischio di una perdita visiva (> 15 lettere) a 3 anni del 50%, rispetto al trattamento differito 10. Al giorno d’oggi, le due modalità di trattamento utilizzate per l’EMD prevedono la tipologia “focale” e lo schema a “griglia”. Nel trattamento focale, gli spot laser vengono indirizzati su un’area di iperpermeabilità localizzata (microaneurismi, anomalie microvascolari), identificata sulla fluorangiografia. Nel trattamento a griglia, multipli spot vengono applicati secondo uno schema predefinito, per trattare un’area più diffusa di edema retinico. Questo secondo approccio, viene sempre meno utilizzato, a favore della terapia farmacologica intravitreale (Fig. 1) 11.

La PRP deve essere eseguita con urgenza in tutti i casi di RDP e/o neovascolarizzazioni papillari o retiniche, associate a emorragie preretiniche o vitreali. La PRP è indicata anche nei pazienti che presentano una RDP non ad alto rischio o una retinopatia non proliferante severa, se il monitoraggio è reso problematico dalla scarsa collaborazione del paziente, da difficoltà logistiche, o da una cataratta in progressione. In presenza di una RDP complicata da edema maculare, è preferibile eseguire il trattamento dell’edema con iniezione intravitreale o laser focale prima della fotocoagulazione laser periferica.

I vantaggi del laser includono principalmente minori costi di trattamento e lunga durata d’azione. D’altra parte, il laser comporta una progressiva restrizione del campo visivo, una riduzione della sensibilità ai colori e della visione notturna, dal momento che le cicatrici indotte dal trattamento tendono a espandersi nel tempo 12 13. Altri potenziali effetti collaterali includono: emovitreo, induzione di fibrosi sottoretinica o di neovascolarizzazione coroidale, peggioramento dell’EMD, e formazione di membrana epiretinica 14 15.

Nel tentativo di ridurre queste complicanze sono state proposte tecnologie laser più “leggere”, che differiscono per potenza, tempo di esposizione, dimensione degli spot, o distribuzione del pattern, al fine di mirare selettivamente all’EPR, risparmiando i tessuti circostanti 16. Il laser “sottosoglia”, non invasivo, con effetto non visibile, e il laser a diodo micropulsato, che utilizza impulsi laser ripetitivi molto corti, ne sono un esempio 17 18. Inoltre, sono state introdotte nuove strumentazioni che utilizzano schemi semiautomatici di trattamento con tecnologie ad alta precisione, in grado di applicare gli spot laser in maniera più rapida e più accurata (ad es. PASCAL, Navilas) 19 20. Infine, si cerca di accoppiare la programmazione del trattamento, ai nuovi sistemi diagnostici a gran campo (ultra wide-field imaging), in modo da fotocoagulare selettivamente le aree con maggiore ischemia e risparmiare quelle relativamente sane (Fig. 2) 21.

Farmaci anti-VEGF

A oggi, le iniezioni di anti-VEGF sono diventate il trattamento medico di prima linea per l’EMD (salvo controindicazioni), e lo potrebbero diventare, in un futuro non lontano, anche per la RDP. In questa categoria, infatti, gli anti-VEGF sono in grado di indurre regressione delle neo-vascolarizzazioni iridee e retiniche, e di ridurre il rischio di sanguinamento intraoperatorio e postoperatorio dopo vitrectomia 22 23.

Le principali molecole utilizzate sono bevacizumab, ranibizumab e aflibercept. Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento del cancro del colon-retto. È una molecola di grandi dimensioni (peso molecolare: 148 kDa) che ha il doppio dell’emivita rispetto al ranibizumab. Il ranibizumab è un frammento di anticorpo ingegnerizzato, umanizzato, ricombinante (Fab) attivo contro tutte le isoforme di VEGF-A. Manca del dominio Fc e ha un’emivita più breve rispetto ad altri agenti anti-VEGF. Il ranibizumab ha dimostrato di essere efficace nel trattamento dell’EMD, con un rapido e significativo miglioramento dell’acuità visiva mantenuto fino a 5 anni negli studi registrativi (RISE and RIDE, RESOLVE, RESTORE) e in numerosi studi controllati (DRCRnet, Read2) 24-28. Nell’aprile 2017, il ranibizumab è stato approvato dalla FDA per il trattamento di tutte le forme di retinopatia diabetica.

Infine, il VEGF Trap-Eye o aflibercept è una proteina ricombinante di 115 kDa nata dalla fusione del recettore del VEGF con la regione costante delle IgG1 umane. La molecola è dotata di un’emivita più lunga rispetto agli altri anti-VEGF ed è in grado di legare anche agli altri membri della famiglia del VEGF, incluso il fattore di crescita placentare 1 e 2. Gli studi DA VINCI e VIVID-VISTA hanno comprovato un significativo miglioramento dell’acuità visiva a 24 settimane con dosi differenti di aflibercept, con mantenimento del visus a 52 settimane 29 30. Aflibercept è approvato e rimborsato in Italia nel primo anno, con una somministrazione bimestrale fissa, preceduta da una dose di carico di 5 iniezioni mensili.

Considerando l’esperienza real-life acquisita dall’attività clinica, la media d’iniezioni con gli anti- VEGF necessarie per il trattamento dell’EMD si aggira intorno a 7-8 iniezioni al primo anno, per diminuire a 3 e 2 al secondo e terzo anno, rispettivamente. I dati a 5 anni dimostrano come la corretta terapia nelle fasi precoci di malattia consenta un risultato stabile e duraturo, con un numero medio di iniezioni annue per il mantenimento che si approssima allo zero dopo il terzo anno (DRCRnet, Protocol I) 31.

L’uso degli anti-VEGF è stato recentemente considerato come adiuvante nella forma proliferante, particolarmente per la gestione dell’edema maculare associato al trattamento laser PRP, e per ridurre la componente emorragica in attesa del riassorbimento spontaneo dell’emovitreo o in preparazione alla vitrectomia. Nonostante i risultati recentemente pubblicati da gruppi di studio internazionali (Protocol S e CLARITY per ranibizumab e aflibercept, rispettivamente), non vi sono ancora evidenze significative di una superiorità̀ della terapia con anti-VEGF, da sola o in combinazione con il laser, rispetto alla sola fotocoagulazione nella RDP, che quindi rimane per ora la terapia di prima scelta per questo tipo di condizione 32 33. È però dimostrato che l’utilizzo di ranibizumab e aflibercept per il trattamento del DME diminuisce in modo significativo la progressione di RD rispetto al grado di partenza (Figg. 3, 4) 34.

I famaci anti-VEGF, se da un lato permettono un trattamento meno doloroso, e di risparmiare ampie aree di retina che verrebbero irreversibilmente distrutte dal trattamento laser, dall’altro, sono gravate da una durata d’azione più breve e da un più alto tasso di recidiva di malattia rispetto alla terapia fotocoagulativa. Ciò comporta la necessità di un trattamento più frequente, con conseguente aumento del rischio di eventi avversi correlati sia alla procedura chirurgica intraoculare (endoftalmite, rotture retiniche, ed emovitreo) sia all’esposizione sistemica al farmaco. A tal proposito, particolare cautela è richiesta in pazienti con anamnesi positiva per patologie cardio-vascolari o cerebrovascolari; i risultati di recenti meta-analisi sul tema, però, non hanno dimostrato un’associazione certa fra anti-VEGF e maggior rischio di mortalità 35.

Corticosteroidi

Negli ultimi anni, l’uso di farmaci corticosteroidi ha acquisito grande interesse nella gestione dell’EMD a causa delle loro proprietà anti-edemigene e anti-infiammatorie 36. Queste molecole, infatti, sono in grado di inibire la leucostasi, l’adesione, e la trasmigrazione dei leucociti e di ridurre significativamente l’espressione di prostaglandine, citochine e fattori di crescita. Inoltre, è stato ipotizzato anche un effetto neuroprotettivo sulle cellule ganglionari retiniche 37.

Tre corticosteroidi sintetici privi di attività mineralcorticoide – triamcinolone acetonide, desametasone fosfato e fluocinolone acetonide – sono stati utilizzati per il trattamento dell’EMD. Queste molecole differiscono in base all’affinità di legame con i recettori per i glucocorticoidi (desametasone > triamcinolone > fluocinolone), alla durata d’azione (da circa un mese a 3 anni), alla lipofilia (triamcinolone > fluocinolone > desametasone), e alla potenza relativa (triamcinolone = 5, desametasone = 25, fluocinolone = 25, rispetto a cortisolo = 1) 38. Essi permettono di ottenere risultati comparabili agli anti-VEGF, a fronte di una minore frequenza di somministrazione.

Gli effetti collaterali degli steroidi sono correlati all’aumento della pressione intraoculare (IOP) e all’induzione o progressione della cataratta. Mentre l’iniezione perioculare di desametasone è stata associata a temporanei rialzi della glicemia 39, il trattamento intravitreale è risultato ininfluente sul controllo glicometabolico, sia a breve termine (misurando il glucosio su sangue capillare), sia a lungo termine (misurando l’emoglobina glicata) 40.

Il desametasone e il fluocinolone acetonide sono disponibili in formulazioni a lento rilascio, con una durata di azione di 4-6 mesi e fino a 3 anni, rispettivamente. Queste molecole sono indicate in pazienti non responsivi alla terapia anti-VEGF, a basso rischio di glaucoma o con un’anamnesi positiva per patologia cardiovascolare (Fig. 5). Sono risultate efficaci anche in pazienti già sottoposti a vitrectomia 41. La rimborsabilità di Iluvien è limitata pazienti pseudofachici. In pazienti con glaucoma avanzato o non controllato, vi è una controindicazione assoluta all’uso di questi farmaci.

Vitrectomia

L’approccio chirurgico, costituito dalla vitrectomia pars plana (PPV), viene generalmente utilizzato per gestire i casi di EMD complicati da membrana epiretinica o trazione vitreo-maculare, o i pazienti con complicanze gravi della RDP, quali un emovitreo persistente, gravi proliferazioni fibrovascolari epiretiniche, o il distacco della retina. La vitrectomia è considerata un’opzione anche per i pazienti con EMD o RDP che non rispondono alla fotocoagulazione laser o alle iniezioni di anti-VEGF o corticosteroidi 42. Durante la vitrectomia, viene rimosso il corpo vitreo con un vitrectomo, e (se presente) viene asportata anche la membrana epiretinica e/o la membrana limitante interna in sede maculare. Il completamento durante la chirurgia della PRP mediante endolaser consente di ridurre l’attività neovascolare residua, che non ha risposto completamente alle iniezioni di farmaci anti-angiogenici.

Dopo la rimozione del corpo vitreo, il bulbo oculare viene riempito di aria, gas o olio di silicone a seconda delle diverse necessità chirurgiche; in caso di iniezione di olio di silicone, questo deve essere rimosso con un secondo intervento chirurgico. L’induzione della cataratta, distacco di retina o di coroide, emorragia del vitreo, endoftalmite, e aumento della IOP sono le complicanze postoperatorie più comuni.

Conclusioni

La RD è una malattia cronica con manifestazioni cliniche variabili; un singolo trattamento, in genere, non è sufficiente per gestire il paziente nell’intero corso della malattia. Il controllo metabolico è il primo modo per prevenire l’incidenza e rallentare la progressione della RD.

Successivamente, il trattamento specifico deve combinare approcci diversi, incluso laser, terapia medica e terapia chirurgica, al fine di agire efficacemente su tutti i diversi meccanismi patogenetici. La scelta del trattamento deve essere “cucita” su ogni singolo paziente in base ai fattori di rischio oculari e sistemici (Tab. I).

La scelta terapeutica adeguata aumenta la risposta del trattamento, riduce i costi economici e migliora la qualità di vita dei pazienti.

Infine, promettenti nuove molecole e diversi schemi di trattamento (ad es. il “treat-and-extend”, caratterizzato da progressivo allungamento dell’intervallo di tempo fra le singole iniezioni intravitreali in base all’attività della malattia) sono al momento oggetto di studio, al fine di garantire una gestione economicamente sostenibile di tale patologia.

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