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PILLOLE DI STATISTICA

Studi sperimentali e studi osservazionali sui farmaci

Nicolucci A
Le sperimentazioni cliniche controllate randomizzate (RCT) rappresentano il “gold standard” per stabilire il nesso causale fra l’uso di una terapia e i risultati clinici ottenuti (outcome), in quanto garantiscono che i soggetti assegnati al gruppo sperimentale e al gruppo di controllo siano simili per tutti gli attributi, noti e non noti, che possono influire sull’outcome. Gli RCT adottano un disegno sperimentale rigoroso con l’obiettivo primario di valutare l’effetto medio di un trattamento standardizzato, applicato a un gruppo selezionato di pazienti. Anche quando un RCT dimostra un sostanziale beneficio per una specifica terapia, il ruolo ottimale di quest’ultima nella pratica clinica può rimanere incerto. Problemi di generalizzabilità possono infatti derivare da differenze sostanziali nei contesti di cura e nelle popolazioni trattate. Gli studi osservazionali possono rappresentare un utile complemento agli RCT, permettendo una migliore comprensione dei benefici e rischi a lungo termine di un trattamento, quando somministrato in condizioni di normale pratica clinica a popolazioni non selezionate. Inoltre, i dati della normale pratica clinica possono aiutare a identificare i sottogruppi di pazienti che presentino una più alta probabilità di beneficiare di un trattamento o più suscettibili agli effetti collaterali. Tuttavia, gli studi osservazionali presentano spesso limitazioni legate al problema del selection bias e alla presenza di fattori di confondimento. Questi problemi possono essere minimizzati grazie a un approccio metodologico rigoroso e all’applicazione di tecniche statistiche avanzate. Quando condotti in modo appropriato, gli studi osservazionali rimangono una fonte valida, e spesso insostituibile, per informare la pratica clinica.

Introduzione

Le sperimentazioni cliniche controllate randomizzate (Randomized Clinical Trials, RCT), se rispondenti a precisi requisiti qualitativi, rappresentano lo standard per la valutazione comparativa di efficacia di interventi sanitari, siano essi farmaci, dispositivi, o strategie assistenziali più o meno complesse. Il processo di randomizzazione assicura infatti che i gruppi messi a confronto presentino una distribuzione bilanciata per tutti i fattori prognostici noti e non noti. In questo modo, se emergeranno differenze negli outcome dello studio, queste potranno essere imputate a una effettiva differenza di efficacia fra i trattamenti messi a confronto, e non ad altre disparità di caratteristiche fra i gruppi in studio. Inoltre, grazie alla stessa randomizzazione e, quando possibile, all’utilizzo delle tecniche di cieco e all’uso del placebo, vengono eliminate le distorsioni (bias) legate alle preferenze dello sperimentatore e del paziente.

Tuttavia, gli RCT abitualmente forniscono evidenza di cosa può essere ottenuto in condizioni strettamente controllate, in gruppi di pazienti selezionati, trattati per un definito periodo di tempo (Tab. I). Se da una parte il disegno rigoroso di una sperimentazione ne garantisce la validità scientifica, dall’altra può porre dei problemi, anche importanti, di generalizzabilità dei risultati in un contesto di normale pratica clinica. Fra i limiti degli RCT, vanno menzionati la frequente esclusione di fasce importanti di popolazione, quali ad esempio i soggetti anziani, o con multimorbidità, o la sovente scarsa rappresentanza del sesso femminile. Inoltre, le sperimentazioni vengono di solito condotte in centri specializzati, in condizioni strettamente controllate, cercando di massimizzare l’adesione alle terapie in studio. In aggiunta, la durata e le dimensioni del campione generalmente limitate rendono difficile l’identificazione di eventi avversi rari o a lungo termine. È stato poi più volte descritto il cosiddetto trial effect in base al quale, per la semplice partecipazione a uno studio, un paziente tende a ricevere benefici evidenti, a prescindere dal trattamento cui è stato assegnato. Il trial effect è in larga parte attribuibile agli elevati standard con cui i soggetti sono seguiti all’interno di uno studio, con visite frequenti, maggiore attenzione agli aspetti educativi e al monitoraggio della compliance, e maggiore cura nel monitorare l’efficacia e la sicurezza dei farmaci somministrati. Ad esempio, nello studio COURAGE la compliance a 5 anni di pazienti con malattia coronarica stabile era del 94% per l’aspirina, del 93% per le statine e dell’86% per i beta-bloccanti. I dati di un registro di popolazione su pazienti analoghi riportavano invece una compliance del 46% per i beta-bloccanti, mentre solo il 21% dei pazienti aderivano alla triplice terapia (aspirina+beta-bloccante+statina). È evidente che tali differenze di adesione possono portare a risultati di efficacia sostanzialmente diversi muovendosi dall’ambito sperimentale a quello della  real life. In altri termini, potrebbero esserci differenze marcate fra le prove di efficacia e sicurezza derivanti dagli RCT (efficacia teorica, o efficacy) e benefici realisticamente ottenibili nella pratica quotidiana (effectiveness).

A questo riguardo, negli ultimi anni è stato ampiamente rivalutato il ruolo della ricerca osservazionale sui farmaci, come utile complemento alla ricerca sperimentale. L’importanza degli studi osservazionali è chiaramente sottolineata dalla linea guida di AIFA sugli studi osservazionali sui farmaci. La linea guida sottolinea che “Gli studi osservazionali sui farmaci sono di particolare importanza per la valutazione del profilo di sicurezza nelle normali condizioni di uso e su grandi numeri di pazienti, per approfondimenti sull’efficacia nella pratica clinica, per la verifica dell’appropriatezza prescrittiva e per valutazioni di tipo farmacoeconomico”.

Le finalità degli studi osservazionali

La ricerca osservazionale si è sviluppata in ambito di ricerca epidemiologica classica, e comprende varie tipologie di studi, le cui caratteristiche di base sono riassunte in Tabella II.

Nello specifico, gli studi osservazionali sui farmaci possono perseguire diverse finalità (Tab. III).

Innanzitutto, i dati derivanti dalla normale pratica clinica permettono di valutare il profilo di efficacia e sicurezza di un farmaco su popolazioni più ampie e meno selezionate, che includono percentuali spesso elevate di soggetti anziani o affetti da molteplici patologie concomitanti e pluritrattati. In questo modo, sarà possibile stabilire se i benefici e il

 profilo di sicurezza documentati all’interno degli RCT siano riproducibili nella vita reale, quando il farmaco viene utilizzato in setting assistenziali e in popolazioni non selezionati.

Un ulteriore vantaggio è rappresentato dalla possibilità di valutare la resa di un trattamento su numeri più elevati di soggetti, seguiti per periodi più lunghi rispetto agli RCT, consentendo di ottenere informazioni sulla durabilità dell’effetto e sull’impatto della terapia a lungo termine. Inoltre, sarà possibile valutare l’effetto di un trattamento anche su outcome che non erano previsti nelle sperimentazioni originarie. Ad esempio, gli studi osservazionali hanno consentito di valutare l’impatto di specifiche terapie per il diabete sull’incidenza di vari tipi di neoplasie.

Un altro vantaggio della ricerca osservazionale riguarda la possibilità di valutare il profilo di efficacia e sicurezza di un trattamento su specifici sottogruppi di pazienti. Abitualmente, i risultati di un RCT forniscono indicazioni sull’effetto medio di un farmaco, somministrato in popolazioni altamente selezionate. Sebbene siano spesso condotte analisi per specifici sottogruppi, queste ultime risentono dell’insufficiente potenza statistica; inoltre, a causa del problema della molteplicità dei test statistici, alcune differenze nei sottogruppi potrebbero risultare statisticamente significative solo per effetto del caso. Un ulteriore limite è rappresentato, come già discusso, dalla mancata inclusione negli RCT di pazienti complessi. In ambito osservazionale, grazie all’elevata numerosità campionaria e all’inclusione di soggetti non selezionati, sarà possibile valutare se l’efficacia e la sicurezza di un farmaco rimangono omogenee in gruppi diversi di pazienti (ad esempio in base all’età, al livello di controllo metabolico, alla durata del diabete, ai livelli di GFR ecc.) o, viceversa, identificare i soggetti con probabilità più elevata di beneficiare del trattamento o a rischio più elevato di effetti collaterali. Questo tipo di valutazione è particolarmente rilevante nell’ottica di personalizzazione della terapia e di uso razionale dei farmaci, consentendo l’identificazione del trattamento più idoneo sulla base delle caratteristiche socio-demografiche e cliniche del paziente.

Un altro ambito di grande rilevanza per la ricerca osservazionale è rappresentato dalla valutazione degli eventi avversi, specificamente quelli gravi e poco frequenti. Gli RCT sono infatti generalmente disegnati per avere una potenza statistica adeguata a documentare eventuali differenze su parametri clinici di efficacia, non di sicurezza (a questo riguardo, fanno eccezione i recenti trials di safety cardiovascolare). La probabilità di documentare un evento avverso grave ma infrequente è pertanto molto bassa. Inoltre, la somministrazione del farmaco a soggetti con patologie concomitanti e politrattati (spesso esclusi dagli RCT) può portare a interazioni fra farmaci o a effetti collaterali più frequenti o più severi. Infine, la durata spesso limitata delle sperimentazioni controllate non consente la valutazione degli effetti negativi a lungo termine. Per tutte queste ragioni, gli RCT sono considerati inadeguati a fornire un quadro chiaro del profilo di sicurezza di un farmaco.

I dati della normale pratica clinica possono fornire importanti informazioni anche riguardo la compliance e la persistenza in terapia. Questo è uno degli aspetti che può influire di più sul divario fra evidenze scientifiche e pratica clinica. Nelle terapie croniche, è stato infatti spesso descritto un tasso di abbandono della terapia fino al 50% dopo soli 6 mesi dall’inizio della stesse.

Gli studi osservazionali rappresentano anche il setting più appropriato per la valutazione dei costi e del rapporto costo-efficacia di un intervento. L’uso di risorse nel contesto artificioso degli RCT non può infatti essere assimilato a quanto fatto in condizioni di normale pratica clinica, sia per quanto riguarda le popolazioni selezionate e le procedure adottate, sia per quanto concerne i risultati a lungo termine.

Infine, grazie alla possibilità di valutare outcome diversi da quelli adottati negli RCT, gli studi osservazionali possono fornire spunti importanti per la ricerca. Ad esempio, l’osservazione che i soggetti trattati con metformina presentavano una mortalità più bassa per tumori al seno ha portato al disegno di studi che hanno testato formalmente l’efficacia antineoplastica della molecola, mentre studi in vitro e in vivo hanno permesso di identificare il meccanismo alla base della sua azione antitumorale.

I limiti degli studi osservazionali

A fianco delle grosse potenzialità degli studi osservazionali, non si possono sottovalutare i limiti e le insidie insiti in questa tipologia di studi. Innanzitutto, l’assenza del processo di randomizzazione rende reale il problema del selection bias. In altri termini, quando si mettono a confronto gruppi di pazienti trattati con farmaci diversi, il rischio che questi gruppi differiscano per altre caratteristiche è reale, e proprio una o più di queste caratteristiche potrebbero avere indotto il clinico a prescrivere un trattamento piuttosto che un altro. Pertanto, mentre con la randomizzazione ogni paziente ha in genere la stessa probabilità di essere assegnato a trattamenti alternativi, nella pratica clinica la probabilità non è la stessa. Inoltre, la possibilità di ottenere informazioni dettagliate è limitata dalla disponibilità dei dati, soprattutto in caso di analisi di database amministrativi o di studi retrospettivi. Dati su caratteristiche importanti che potrebbero influire sull’efficacia e sulla sicurezza dei farmaci potrebbero quindi non essere disponibili e non consentire un’adeguata valutazione del loro ruolo nel determinare i risultati. In aggiunta, è concreta la possibilità di dati mancanti sugli eventi o sui fattori di rischio, o di eterogeneità nella definizione e classificazione di patologie o di eventi, sia fra centri diversi, sia nel corso del tempo.

La recente introduzione di tecniche statistiche avanzate, come ad esempio l’uso di propensity score, ha consentito di ridurre il rischio di selection bias. Il propensity score di un individuo rappresenta la probabilità di ricevere il trattamento in oggetto data una serie di caratteristiche (covariate) osservate. Per ogni soggetto trattato con uno specifico farmaco, è possibile quindi selezionare il soggetto di controllo che, sulla base delle proprie caratteristiche, ha il propensity score più vicino. Ovviamente, la bontà della scelta del soggetto di controllo più idoneo dipende dalla ricchezza di informazioni sulle covariate per il calcolo del propensity score. In pratica, per le ragioni suddette, i dati disponibili sono di solito limitati, e quindi il rischio di selection bias non può essere mai del tutto escluso.

Per queste ragioni, l’uso dei dati osservazionali risulta utile per verificare se i risultati di efficacia e sicurezza di uno specifico farmaco ottenuti negli RCT siano riproducibili in un contesto di normale pratica clinica, mentre è molto più controverso l’impiego di questi dati per analisi comparative fra farmaci diversi. A questo riguardo, i dati sul rapporto presunto fra utilizzo di insulina glargine e rischio di tumori sono paradigmatici dell’uso improprio e fuorviante di dati osservazionali.

Conclusioni

Il ruolo della ricerca osservazionale sui farmaci è stato fortemente rivalutato negli ultimi anni, e il suo ruolo non in sostituzione, ma come utile complemento alle informazioni derivanti dagli RCT è oggi ampiamente riconosciuto. I dati della normale pratica clinica permettono di colmare importanti lacune conoscitive riguardo il profilo di efficacia e sicurezza dei farmaci al di fuori del contesto artificioso delle sperimentazioni controllate. In un’ottica di “cure personalizzate” e di “fenotipizzazione”, la ricerca osservazionale può offrire un importante contributo nella identificazione dei pazienti che hanno una più elevata probabilità di beneficiare di uno specifico trattamento, potendone valutare la resa su un ampio spettro di misure di efficacia e di sicurezza.

Perché possa fornire risultati attendibili, la ricerca osservazionale deve tuttavia essere condotta con estremo rigore scientifico, con un controllo accuratissimo della qualità e della completezza dei dati. Il rischio che differenze di efficacia o sicurezza fra farmaci diversi possano essere dovute alla non comparabilità fra i gruppi messi a confronto è reale, ed è solo parzialmente ovviabile con l’adozione di tecniche statistiche avanzate. A questo riguardo, è ampiamente dimostrato che tecniche di aggiustamento tradizionali con analisi multivariate sono insufficienti a garantire la riduzione del bias di selezione, mentre metodi basati sui propensity score, se adeguatamente applicati, rappresentano sicuramente un passo avanti.

La disponibilità sempre maggiore di grandi database di dati clinici e amministrativi rappresenta una grande opportunità per la produzione di nuove conoscenze che possano aiutare i clinici nei processi decisionali. Tuttavia, le informazioni derivanti dalla ricerca osservazionale vanno interpretate con grande cautela, verificandone la coerenza con i risultati della ricerca sperimentale, la plausibilità clinica, e la correttezza dei metodi applicati.

 

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