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RASSEGNE

Sindrome dell’ovaio policistico

Moghetti P
La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una condizione molto comune nelle donne in età riproduttiva. L’eziologia è sconosciuta ed è probabilmente legata a fattori sia genetici che ambientali. Tipicamente, le donne con PCOS presentano iperandrogenismo, clinico e/o biochimico, oligoanovulazione con anomalie mestruali e aspetto micropolicistico dell’ovaio. Tuttavia, vi è cospicua eterogeneità clinica. La PCOS è anche una patologia metabolica e molte donne affette mostrano alterazioni della sensibilità insulinica e iperinsulinemia. Fino al 75% di queste donne sono insulino-resistenti e questo fenomeno appare giocare un ruolo cruciale nella patogenesi stessa della sindrome. L’insulino-resistenza è un fattore patogenetico del diabete tipo 2 e queste donne mostrano anche disfunzione beta-cellulare. Non è quindi sorprendente che alterazioni della tolleranza ai carboidrati siano frequenti in queste pazienti. Questi soggetti hanno anche un aumentato rischio di diabete gestazionale, che ricorre 3-4 volte più spesso che nei controlli senza PCOS. La sindrome può presentarsi anche in giovani donne con diabete tipo 1. Anche in questo caso un eccesso di insulina circolante potrebbe svolgere un ruolo patogenetico, in relazione con le modalità non fisiologiche con cui viene somministrato l’ormone esogeno. È interessante notare che esiste una scala di rischio metabolico fra i diversi fenotipi clinici della sindrome. In particolare, l’insulino-resistenza e le alterazioni metaboliche associate sono tipiche dei soggetti con fenotipo classico, cioè con iperandrogenismo e oligoanovulazione, ma non dei soggetti con fenotipo normoandrogenico, mentre quelli con fenotipo ovulatorio mostrano caratteristiche metaboliche intermedie. Le donne con PCOS dovrebbero essere valutate precocemente per possibili alterazioni della tolleranza ai carboidrati, in particolare quando hanno un eccesso ponderale o altri fattori di rischio per diabete tipo 2 o presentano il fenotipo classico della sindrome.

Introduzione

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una condizione eterogenea e assai comune nella donna in età riproduttiva, che ha come connotati clinici tipici l’iperandrogenismo e alcune manifestazioni morfo-funzionali ovariche, in particolare l’anovulazione e l’aspetto micropolicistico della ghiandola. Le dimensioni epidemiologiche di questa patologia variano a seconda dei criteri di diagnosi utilizzati, ma sono comunque molto rilevanti, non inferiori al 6-8% delle donne in questa fascia di età. L’eziologia è sconosciuta ed è probabilmente legata a fattori sia genetici che ambientali.

La diagnosi di PCOS poggia su criteri essenzialmente clinici. A questo proposito oggi vengono generalmente utilizzati i criteri elaborati nel 2003 dalla consensus di Rotterdam, organizzata in quella città dalle società della riproduzione europea e americana, ESHRE e ASRM. Questa consensus ha concluso che la diagnosi di PCOS può essere posta in presenza di due qualsiasi fra tre elementi, appunto l’iperandrogenismo, l’oligoanovulazione cronica e il tipico quadro morfologico ovarico, una volta escluse altre patologie che possano dar luogo a questi aspetti. Si tratta dunque di una diagnosi di esclusione e nessuno degli elementi che caratterizzano la sindrome è specifico o obbligatorio. Va tenuto presente che l’aspetto micropolicistico dell’ovaio, che riflette la presenza di multipli piccoli follicoli bloccati allo stadio maturativo pre-antrale o antrale precoce, può essere presente in molte donne per il resto sane e da solo non rappresenta un elemento patologico. Fra le patologie da escludere ci sono in particolare altre condizioni che possono provocare eccesso di androgeni, come la sindrome adrenogenitale o i tumori androgeno-secernenti, l’iperprolattinemia, la presenza di disfunzione tiroidea e altre patologie endocrine più rare, come la sindrome di Cushing o l’acromegalia. La Tabella I riassume le valutazioni necessarie ai fini diagnostici.

A rendere le cose ulteriormente complicate e i confini della sindrome non ben definiti ci sono i limiti intrinseci delle valutazioni cui in genere si ricorre per documentare la presenza degli elementi necessari alla diagnosi, in modo particolare per quanto riguarda l’accertamento dell’iperandrogenismo. Con le metodiche abitualmente utilizzate, sia la valutazione clinica che l’accertamento biochimico soffrono infatti di rilevanti limiti. Clinicamente l’aspetto più frequente e più specifico è l’irsutismo. La valutazione di questo elemento poggia però abitualmente su scale semiquantitative con una rilevante componente soggettiva. Il problema maggiore sotto questo profilo riguarda comunque la valutazione dell’iperandrogenismo biochimico. È stato stimato che, con le metodiche abitualmente disponibili nei laboratori di routine, quasi un terzo di queste pazienti possono essere classificate erroneamente come iperandrogenemiche o normoandrogenemiche. Un aspetto assai importante, dal punto di vista medico e fisiopatologico, è che questa sindrome è spesso associata a eccesso ponderale e insulino-resistenza. Le donne che presentano questa condizione hanno quindi un’aumentata probabilità di sindrome metabolica e in generale delle alterazioni metaboliche associate all’insulino-resistenza. Questi aspetti clinici non sono utili ai fini della diagnosi di PCOS ma la loro valutazione è un aspetto importante dell’inquadramento complessivo di queste pazienti, che presentano una serie di potenziali patologie associate (Tab. II).

L’adozione dei criteri di Rotterdam e in particolare la scelta di ritenere sufficienti per la diagnosi due qualsiasi dei tre elementi tipici della sindrome, ha avuto come conseguenza il fatto che all’interno della medesima denominazione di PCOS possono esservi presentazioni cliniche diverse, i cosiddetti fenotipi della PCOS: “classico”, quando sono presenti oligoanovulazione e iperandrogenismo, con o senza l’aspetto micropolicistico dell’ovaio, “ovulatorio”, quando vi sono iperandrogenismo e aspetto micropolicistico, e “normoandrogenico”, in presenza di oligoanovulazione e aspetto micropolicistico (Fig. 1). Fra queste diverse forme ci sono alcune differenze sostanziali, anche sotto il profilo metabolico. Un documento dei National Institutes of Health (NIH), agenzia del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti, ha recentemente sottolineato l’importanza di non limitarsi dunque a formulare la diagnosi di PCOS ma di specificare a quale specifico fenotipo una paziente appartiene. In questa suddivisione l’NIH raccomanda anche di distinguere all’interno del fenotipo classico i soggetti con o senza aspetto micropolicistico ovarico. I primi hanno dunque tutte le manifestazioni della sindrome, ma non è chiaro se una differenza limitata alla sola morfologia ovarica sottenda reali diversità fisiopatologiche e cliniche.

Insulino-resistenza e PCOS

Vi è evidenza di tratti familiari associati alla PCOS, in particolare l’iperandrogenismo, che si osserva con frequenza aumentata nelle madri, nelle sorelle e nelle figlie delle donne con questa condizione. Altri tratti comuni in queste famiglie sono l’iperinsulinemia e l’obesità, che si osservano nei parenti di entrambi i sessi di queste pazienti. Nel loro insieme queste osservazioni suggeriscono una suscettibilità genetica nei confronti dell’insulino-resistenza, che può associarsi all’iperandrogenismo nelle pazienti e nelle loro parenti di sesso femminile.

Non è noto se le alterazioni alla base dell’insulino-resistenza siano specifiche della PCOS. I dati disponibili suggeriscono nel complesso che i meccanismi possano essere comunque eterogenei.

Anche se l’esistenza di un’associazione fra PCOS e insulino-resistenza si basa su evidenze consolidate, la frequenza del fenomeno in queste pazienti non è ben definita. La grande maggioranza degli studi che hanno valutato questi aspetti ha esaminato campioni limitati e selezionati di donne e ha spesso impiegato indici surrogati di insulino-resistenza, che sono dei mediocri predittori delle misure ottenute con la valutazione diretta della sensibilità insulinica mediante clamp euglicemico iperinsulinemico. Adoperando quest’ultima tecnica, è stato osservato che circa il 75% delle donne con PCOS che si rivolgono al medico per disturbi mestruali o irsutismo è insulino-resistente, anche se con sensibili differenze sotto questo profilo in rapporto alle caratteristiche antropometriche. La percentuale variava infatti fra il 64% nelle donne normopeso e il 94% in quelle obese. Inoltre, nello stesso contesto clinico, la frazione di donne con sindrome metabolica era pure molto elevata, intorno al 30%, a fronte di un’età media di appena 23 anni e di un BMI medio nell’ambito del sovrappeso. Fra le alterazioni che contribuiscono alla formulazione della diagnosi di sindrome metabolica quelle che ricorrono più spesso sono l’obesità centrale e la riduzione del colesterolo HDL (C-HDL) (Fig. 2). Va tenuto presente che l’eccesso di androgeni partecipa verosimilmente in maniera diretta alla patogenesi di alcune di queste alterazioni. In particolare, proprio le alterazioni più comuni, obesità centrale e riduzione del C-HDL, sono probabilmente influenzate dall’iperandrogenismo.

Nel considerare questi dati, va però tenuto presente che le donne che vengono valutate per sospetta PCOS non sono probabilmente ben rappresentative dell’intera popolazione delle pazienti con questa condizione. Un confronto fra i soggetti in cui la diagnosi di PCOS era stata posta a seguito delle indagini eseguite in un centro a cui le donne si erano rivolte per questi disturbi e quelli individuati invece nel corso di uno screening sistematico di donne che avevano fatto domanda di impiego ha infatti documentato profonde differenze, in particolare in termini antropometrici e di severità dell’iperandrogenismo. Inoltre, in questa analisi le donne con PCOS identificate a seguito dello screening sistematico mostravano caratteristiche antropometriche sovrapponibili a quelle dei soggetti che nel corso del medesimo screening erano risultati non affetti. Questa osservazione suggerisce che le donne con PCOS che vediamo nei nostri ambulatori costituiscano una popolazione in qualche modo selezionata di pazienti, probabilmente quella con le manifestazioni cliniche più pronunciate.

Al di là della effettiva prevalenza del problema insulino-resistenza nella PCOS, una mole di dati indica l’importanza fisiopatologica di questa alterazione nell’ambito della sindrome. L’iperinsulinemia appare in grado di stimolare, in vivo e in vitro, la secrezione androgenica ovarica e surrenalica. Inoltre, determina una riduzione nella secrezione epatica della sex hormone binding globulin (SHBG), proteina che lega il testosterone circolante modulandone la biodisponibilità, con conseguente aumento relativo della quota di testosterone libero. È interessante notare che, in modelli animali, il silenziamento del segnale insulinico nelle cellule della teca ovarica impedisce che queste alterazioni possano realizzarsi completamente. In topi femmina resi obesi e iperinsulinemici mediante una dieta ipercalorica si sviluppano, come nella donna con PCOS, alterazioni della capacità procreativa e iperandrogenismo. In questo modello, l’introduzione di un difetto selettivo del gene del recettore insulinico, nelle sole cellule tecali, si traduceva in un’attenuazione di queste alterazioni riproduttive ed endocrine associate all’eccesso di peso. Questa osservazione suggerisce dunque che la PCOS, almeno in un ampio sottogruppo di pazienti, possa essere la conseguenza di un’eccessiva azione insulinica sull’ovaio indotta da una condizione di iperinsulinemia cronica, a sua volta provocata dalla presenza di insulino-resistenza sulla via glicometabolica. In questi termini, la PCOS può rappresentare l’espressione riproduttiva della sindrome metabolica.

Come sopra ricordato, l’eterogeneità fenotipica della PCOS riflette anche la presenza di differenze metaboliche. A questo proposito, a Verona è in corso da alcuni anni uno studio di fenotipizzazione sistematica delle donne con PCOS (Verona 3P Study), con lo scopo di caratterizzare accuratamente queste pazienti sotto molti aspetti. Fra questi aspetti vi è la sensibilità insulinica, valutata mediante clamp euglicemico iperinsulinemico. L’analisi di questa coorte osservazionale di pazienti ha documentato che l’insulino-resistenza è una caratteristica del fenotipo classico (includendovi sia i soggetti con che quelli senza morfologia micropolistica ovarica), ma non del fenotipo normoandrogenico, che ha valori del tutto simili ai controlli sani, mentre il fenotipo ovulatorio ha da questo punto di vista un comportamento intermedio. Queste differenze sono favorite ma non sono spiegate integralmente dalle differenze antropometriche. Il fenotipo classico resta infatti associato in modo indipendente all’insulino-resistenza anche dopo correzione per età e BMI. Possiamo quindi ragionevolmente aspettarci che il fenotipo classico sia quello prevalente nelle pazienti con diabete, anche se le informazioni in merito sono estremamente limitate.

PCOS e diabete tipo 2

Dato che obesità e insulino-resistenza sono connotati tipici anche del diabete tipo 2, queste caratteristiche, che si osservano in molte donne con la sindrome, suggeriscono che la probabilità di incontrare la PCOS in una paziente con diabete possa essere ragionevolmente elevata. Inoltre, nelle donne con PCOS è stata osservata anche disfunzione beta-cellulare. A fronte di questo c’è però il fatto che la PCOS è diagnosticabile solo in età riproduttiva, il che sfasa temporalmente questa patologia rispetto all’epoca della vita in cui compare o comunque viene abitualmente diagnosticato il diabete. Più spesso il dato può essere dunque quello di un’anamnesi compatibile con una pregressa PCOS.

Pochi studi hanno ricercato la presenza di PCOS nelle donne in età riproduttiva con diabete tipo 2 manifesto. Complessivamente, queste ricerche indicano che nelle giovani donne diabetiche la frequenza della PCOS e quella delle manifestazioni riconducibili a questa sindrome possano essere superiori a quanto atteso sulla base del caso. Si tratta però di pochi studi, con numerosità assai limitate.

D’altra parte, gli studi che hanno affrontato la problematica dal versante opposto, ricercando cioè sistematicamente la presenza di alterazioni glicemiche nelle donne con PCOS, indicano dimensioni molto più rilevanti del problema. La frequenza di queste alterazioni differisce comunque sensibilmente fra le varie ricerche effettuate. Valori molto elevati sono stati osservati in studi americani su campioni multietnici, che hanno riportato fino al 7,5% di casi di diabete e intorno al 30% di casi di ridotta tolleranza ai carboidrati in popolazioni con BMI medio nell’ambito della franca obesità, intorno a 35 kg/m2. Uno studio condotto in Italia ha riportato percentuali sensibilmente più basse, rispettivamente del 2,5 e del 15%, a fronte di valori di età e BMI simili, suggerendo l’importanza dei fattori etnici e/o di specifici fattori ambientali. Nella coorte del Verona 3P Study queste percentuali sono risultate ancora minori, all’incirca 1% per il diabete e 10% per l’alterata tolleranza ai carboidrati. Tuttavia, questo studio non includeva i soggetti con diabete franco e quindi la quota di donne diabetiche era certamente sottostimata. Va segnalato che il BMI medio delle pazienti di questo studio, intorno a 28 kg/m2, era notevolmente più basso rispetto a quello degli studi citati sopra.

È importante sottolineare che queste percentuali sono in ogni caso assai rilevanti per una popolazione di giovani donne. Una metanalisi degli studi caso-controllo, su un campione complessivo di oltre 12.000 donne con PCOS e quasi 57.000 controlli, ha rilevato un odds ratio di 4,43 (95% IC: 4,06-4,82) per il rischio di diabete associato alla PCOS. In questo studio, il valore medio dell’odds ratio si modificava di poco quando l’analisi era limitata agli studi in cui il BMI dei due gruppi era confrontabile, anche se la dimensione del campione si riduceva drasticamente e l’intervallo di confidenza aumentava di conseguenza considerevolmente.

Questi dati, nel loro complesso, suggeriscono dunque che le alterazioni della tolleranza ai carboidrati siano spesso un fenomeno precoce nella storia clinica di questa patologia, soprattutto nei soggetti obesi. Nella pratica clinica, però, queste alterazioni possono rimanere a lungo misconosciute, anche perché non vi è correlazione fra i livelli glicemici a digiuno e in risposta al carico orale di glucosio e molte donne con PCOS mostrano una glicemia a digiuno del tutto normale anche quando hanno già una ridotta tolleranza ai carboidrati. Per questi motivi, diverse linee guida internazionali raccomandano di eseguire un carico orale di glucosio nelle donne con PCOS. Non vi è peraltro accordo sul fatto che questa indagine debba essere effettuata sistematicamente in tutte le pazienti o solo in quelle con specifici fattori di rischio per diabete tipo 2, quali obesità, soprattutto se a distribuzione centrale, familiarità per diabete, storia personale di diabete gestazionale, età sopra i 35 anni, o in quelle con il fenotipo classico della sindrome. Nel complesso, in termini di costo/efficacia quest’ultima posizione può essere la più ragionevole.

L’associazione fra PCOS e diabete, oltre che da piccoli studi dedicati, è documentata anche da ampi studi di popolazione, in cui i limiti qualitativi vengono controbilanciati dalle grandi dimensioni dei campioni esaminati. In particolare, in Danimarca l’esistenza di codici sanitari individuali e di svariati registri di patologie permette di raccogliere e incrociare informazioni di vario tipo. Utilizzando questi database è stato possibile confrontare le informazioni relative a oltre 19000 donne con diagnosi di PCOS con quelle di un campione all’incirca triplo di controlli, comparabili per età, estratti casualmente. Per quanto riguarda l’aspetto glicometabolico questa analisi ha confermato, a livello di popolazione, l’esistenza di un sensibile aumento del tasso di diabete nelle donne con PCOS. In particolare, il rischio di diabete tipo 2 è risultato circa cinque volte maggiore in queste pazienti.

Va tenuto presente che la fotografia che questi registri danesi consentono di fare prescinde dal momento in cui si manifestano le patologie. La diagnosi di PCOS può essere stata dunque posta in un momento, necessariamente in età riproduttiva visti i criteri usati per la diagnosi, e quella di diabete in un momento diverso, possiamo immaginare spesso successivo anche se non ben databile. Uno studio australiano ha cercato di sincronizzare i due aspetti, attraverso l’analisi di una coorte di oltre 8600 giovani donne (età fra 28 e 33 anni), basata su questionari autocompilati. Con i limiti della metodica utilizzata, questo studio permette di analizzare il rischio di esordio precoce del diabete, che le linee guida in vigore in Australia suggeriscono di cercare sistematicamente in queste pazienti. In questa analisi il tasso di diabete era di circa il 5% nelle pazienti che riferivano una diagnosi di PCOS e che avevano un BMI medio di circa 28 kg/m2. Questo valore era ben 17 volte superiore a quello riportato dai soggetti che non riferivano una diagnosi di PCOS (che avevano un BMI medio di circa 25 kg/m2), in cui la frequenza riportata di diabete era dello 0,3%. Anche se si può immaginare una sovrastima del fenomeno, legata al fatto che lo screening è stato ragionevolmente più frequente nelle donne con PCOS rispetto a quelle senza tale patologia, questo studio dà un’idea della possibile dimensione epidemiologica del problema già in giovane età.

PCOS e diabete gestazionale

Entrambi gli studi citati sopra hanno analizzato anche il rischio di diabete gestazionale associato alla PCOS. I risultati ottenuti indicano che in queste pazienti il tasso di questa forma di diabete è 3-4 volte maggiore rispetto a quello rilevato nei controlli. Questi dati sono in linea con quanto emerso in precedenza da una metanalisi, che includeva i risultati di vari piccoli studi, e da una ricerca sugli outcome delle gravidanze singole, escludendo dunque quelle gemellari, condotta analizzando i dati del registro nazionale svedese delle nascite, che comprendeva quasi 4000 donne con PCOS. Questi risultati non sono sorprendenti se consideriamo da un lato la frequenza di alterazioni glicemiche osservate nelle donne con PCOS già in giovane età e dall’altro la condizione di insulino-resistenza che è spesso presente e che rappresenta un fattore patogenetico fondamentale anche in questa forma di diabete. Il diabete gestazionale è peraltro solo uno degli outcome avversi della gravidanza associati alla PCOS, accanto a preeclampsia, ipertensione gestazionale, parto pretermine e aborto spontaneo.

Sulla base di questi elementi alcune autorevoli linee guida internazionali includono la PCOS fra i fattori di rischio di diabete gestazionale e suggeriscono di effettuare in queste pazienti uno screening precoce della tolleranza ai carboidrati in gravidanza. Molto spesso, però, i centri che si occupano di diabete gestazionale sono poco attenti nel valorizzare un’anamnesi suggestiva per PCOS e queste indicazioni restano spesso disattese. Questo è probabilmente dovuto in parte al fatto che la donna gravida viene con difficoltà inquadrata come potenzialmente affetta da PCOS. Inoltre, il documento elaborato dal Sistema Nazionale per le Linee Guida relativo al management della gravidanza, pubblicato nel 2011 dal Ministero della Salute e dall’Istituto Superiore di Sanità 18, non fa menzione di questa patologia fra le condizioni che indicano l’esecuzione dell’OGTT.

PCOS e diabete tipo 1

Lo studio di popolazione danese citato in precedenza ha rilevato che anche il diabete tipo 1 ricorre con frequenza aumentata nelle donne con PCOS, con valori che nello studio erano circa due volte superiori a quelli della popolazione di controllo senza PCOS. Questo risultato è in linea con i dati di alcuni piccoli studi che hanno riportato una elevata frequenza di PCOS e manifestazioni cliniche riconducibili a questa condizione nelle giovani donne affette da diabete tipo 1.

Questi dati possono apparire sorprendenti, visto che il nesso fisiopatologico alla base dell’associazione fra PCOS e diabete mellito è abitualmente attribuito all’insulino-resistenza e all’eccesso ponderale, aspetti che non sono caratteristici del diabete tipo 1. L’interpretazione di questa associazione è che comunque sia in gioco anche in queste pazienti uno stato di iperinsulinemia, dovuto in questo caso alla terapia con insulina esogena. Questo trattamento comporta infatti di regola un relativo eccesso di insulina nel circolo sistemico, in relazione alla via di somministrazione sottocutanea che deve essere utilizzata. In linea con questa ipotesi i livelli circolanti di SHBG, espressione dell’insulinizzazione epatica (che a differenza di quella periferica è ridotta quando l’insulina viene iniettata sottocute), non sembrano essere diminuiti nelle donne con PCOS affette da diabete tipo 1, a differenza di quanto si osserva comunemente nella PCOS. Inoltre, dati preliminari in un piccolo campione di giovani donne diabetiche tipo 1 hanno mostrato livelli di testosterone non significativamente diversi ma tendenzialmente più bassi in quelle in trattamento con microinfusore rispetto a quelle che assumevano terapia insulinica multi-iniettiva. Parallelamente, come atteso, la posologia insulinica era più bassa nel gruppo in trattamento con microinfusore, suggerendo un nesso potenziale fra i due fenomeni. Tale ipotesi dovrà comunque essere testata su una coorte di pazienti di dimensioni adeguate. È stato però ipotizzato che anche il grado di controllo metabolico possa influenzare questi aspetti, dato che un cattivo controllo glicemico può associarsi ad alterazioni mestruali.

Terapia della PCOS

La PCOS è una patologia a etiologia sconosciuta e la terapia è inevitabilmente sintomatica. Le linee guida internazionali su questo tema indicano come possibili opzioni terapeutiche, con la necessità di personalizzare il trattamento in base a caratteristiche cliniche e obiettivi specifici di ogni paziente, modifiche dello stile di vita, contraccettivi ormonali, metformina, induttori dell’ovulazione (quando vi sia desiderio di gravidanza), eventualmente antiandrogeni (in presenza di rilevanti segni clinici di iperandrogenismo).

Nella pratica, molto spesso la terapia della paziente che non ha desiderio immediato di gravidanza si basa sull’uso di contraccettivi orali combinati, che permettono di correggere le alterazioni mestruali, controllare i rischi di iperplasia dell’endometrio e nel contempo garantire la contraccezione, cosa che può essere spesso utile in donne con cicli irregolari ma non necessariamente sempre anovulatori e in cui si possono talora impiegare farmaci che sono controindicati in gravidanza, come gli antiandrogeni. Esistono però raccomandazioni controverse in termini di formulazioni contraccettive da preferire nella donna con PCOS, soprattutto per la carenza di evidenze che indirizzino questa scelta. Età della paziente, BMI e problematiche metaboliche possono influenzare questa decisione 21. L’attenzione nella scelta della strategia contraccettiva deve aumentare qualora la paziente sia diabetica. L’Organizzazione Mondiale della Sanità e altri enti regolatori e società scientifiche indicano che il diabete può essere un motivo per sconsigliare talora l’uso dei contraccettivi combinati, se sono presenti complicanze lievi-moderate, o per proscriverlo del tutto, se le complicanze sono severe o la malattia è di lunga durata. Ci sono inoltre altri fattori di rischio, spesso associati al diabete, che a loro volta limitano questo utilizzo. L’ACOG, la principale Società scientifica americana di ostetricia e ginecologia, suggerisce di usare il contraccettivo combinato nella donna diabetica solo se questa non fuma, ha meno di 35 anni e non ha complicanze del diabete o altre problematiche associate. Negli altri casi un’alternativa è l’utilizzo del progestinico da solo, la cosiddetta minipillola, che non è gravata dai medesimi rischi potenziali.

Su altri strumenti usati nel management terapeutico della PCOS non ci sono invece ostacoli in presenza di diabete, anzi il trattamento della PCOS e quello del diabete possono coincidere, in linea con gli elementi fisiopatologici comuni a queste due condizioni. È questo il caso degli interventi sullo stile di vita, che sono un caposaldo nella terapia del diabete tipo 2 e che, pur sulla base di dati limitati, appaiono essere di beneficio per le alterazioni antropometriche e metaboliche ma anche endocrine delle donne con PCOS.

Un’altra terapia spesso utilizzata in queste pazienti e che trova ulteriori motivazioni in presenza di diabete è quella con metformina, trattamento farmacologico di prima scelta nel management iniziale del diabete tipo 2 e farmaco che può indurre benefici specifici nelle donne con PCOS. In particolare, in queste pazienti, la metformina può essere un’opzione alternativa agli estroprogestinici, in quanto può spesso permettere il ripristino di cicli regolari e ovulatori, e rappresenta una terapia adiuvante nelle procedure di induzione dell’ovulazione, quando queste non risultino da sole efficaci e/o si voglia limitare il loro rischio di indurre una sindrome di iperstimolazione ovarica.

Per quanto riguarda l’utilizzo con finalità metaboliche, la metformina viene posta unanimemente in posizione subordinata rispetto alle modifiche dello stile di vita. Va sottolineato che questo orientamento è legato soprattutto ai risultati del Diabetes Prevention Program, uno studio che non riguardava la PCOS ma che ha mostrato come questo farmaco abbia una efficacia inferiore a quella dell’intervento sullo stile di vita nel ridurre il rischio di sviluppare diabete in soggetti ad alto rischio, con ridotta tolleranza ai carboidrati.

In termini riproduttivi vi è evidenza di una marcata eterogeneità nella risposta individuale a questo farmaco. Ci sono infatti responder e non-responder alla metformina in termini di ciclicità mestruale e ovulazione. Purtroppo non è chiaro quali siano i predittori di questa risposta al trattamento, che consentano di scegliere a priori chi trattare con questo farmaco. Alcuni dati hanno suggerito che i risultati della metformina siano migliori nelle donne con livelli di androgeni meno elevati, alterazioni mestruali meno severe e livelli di insulina più alti, a suggerire un nesso fisiopatologico con l’iperinsulinemia indotta dall’insulino-resistenza. Inoltre, è stato osservato che la risposta alla metformina in termini di bambini nati vivi, quando il farmaco era usato con l’obiettivo di favorire il concepimento, era migliore nei soggetti con valori di BMI corrispondenti a quelli di un’obesità di primo grado, con risultati meno buoni sia con valori più alti che più bassi di BMI. Speculando, possiamo ipotizzare che il risultato sia massimo quando c’è insulino-resistenza ma questa non è eccessiva. Resta peraltro ancora non documentato se il beneficio della metformina sugli aspetti riproduttivi della PCOS sia legato all’effetto insulino-sensibilizzante del farmaco.

Un’altra terapia farmacologica del diabete tipo 2 che ha un potenziale interesse per le pazienti con PCOS è quella con analoghi del GLP-1. I dati disponibili a questo proposito sono però ancora molto limitati. Un piccolo studio controllato ha confrontato gli effetti sulla ciclicità mestruale di exenatide, metformina e della loro combinazione, in un campione di pazienti con PCOS non diabetiche e in sovrappeso. Lo studio ha rilevato che la somministrazione di questo analogo a breve durata del GLP-1 aveva effetti riproduttivi benefici, che erano simili e additivi a quelli della metformina e che erano potenzialmente riconducibili, per quanto riguarda questo farmaco, alla riduzione che determinava del grasso addominale. Altri piccoli studi hanno valutato in queste donne gli effetti di analoghi a breve e lunga durata d’azione del GLP-1, avendo come endpoint principale la variazione del grasso corporeo. In generale questi studi confermano l’efficacia del trattamento sulla riduzione del grasso totale e viscerale. I dati relativi agli effetti riproduttivi ed endocrini di questa classe di farmaci sono ancora molto limitati, anche se alcuni studi suggeriscono che vi possano essere benefici anche sotto questo profilo, potenzialmente ascrivibili al risultato sulla adiposità corporea. Va sottolineato che, come per la metformina, in assenza di diabete questi trattamenti non hanno al momento una indicazione in scheda tecnica e sono quindi off label. Inoltre, per quanto riguarda questo specifico approccio è necessario attendere conferme sperimentali prima di proporne eventualmente l’utilizzo al di fuori del diabete.

Una terapia ampiamente utilizzata nella pratica clinica, soprattutto in ambito ginecologico, è quella con alcune sostanza classificate come integratori. Fra queste, quelle più comunemente utilizzate sono alcuni isomeri dell’inositolo, in particolare il D-chiroinositolo e il mioinositolo. Il presupposto teorico è legato al ruolo dell’inositolo come mediatore dell’azione insulinica. Diversi studi suggeriscono l’efficacia di tale approccio, soprattutto nei confronti dei disturbi riproduttivi di queste donne, ma si tratta di studi quasi sempre non controllati e l’evidenza non è ancora scientificamente adeguata. Vi è quindi la necessità di RCT per chiarire l’effettiva efficacia di queste sostanze. Inoltre, deve essere chiarito meglio quali differenze di effetto esistano fra questi diversi isomeri.

Una terapia utilizzata spesso per controllare i sintomi cutanei della PCOS, in particolare l’irsutismo, è quella con farmaci antiandrogeni. Vi sono dati che suggeriscono un potenziale beneficio di questo trattamento anche in termini di insulino-resistenza, a sostegno dell’ipotesi che l’alterata azione insulinica sia in queste donne in parte legata all’eccesso di androgeni. Anche questa forma di trattamento è comunque off label e richiede sia garantita la contraccezione, dati i potenziali effetti negativi, su un eventuale feto di sesso maschile, che possono conseguire all’inibizione dell’azione androgenica. Nondimeno va tenuto presente che spesso questa modalità di trattamento è l’unica in grado di conseguire risultati apprezzabili in caso di irsutismo di grado rilevante.

Conclusioni

La sindrome dell’ovaio policistico è una condizione assai frequente e con rilevanti implicazioni anche dal punto di vista metabolico. In particolare queste donne hanno un aumentato rischio di diabete tipo 2, anche in età precoce, e di diabete gestazionale. È probabile che la base fisiopatologica di questa associazione sia rappresentata dall’iperinsulinemia, conseguenza dell’insulino-resistenza, e in particolare dagli effetti che questa esercita a livello dell’ovaio e di altri tessuti. Anche il diabete tipo 1 appare ricorrere con frequenza aumentata nelle donne con PCOS ed è possibile che anche in questo caso un ruolo patogenetico possa essere svolto dal relativo eccesso di insulina, in questo caso legato alle modalità non fisiologiche con cui viene somministrata l’insulina. Le donne con PCOS dovrebbero essere attentamente valutate per possibili alterazioni precoci della tolleranza ai carboidrati, in particolare in presenza di eccesso ponderale o di altri fattori di rischio per diabete tipo 2 e di un fenotipo classico della sindrome. In gravidanza, un’anamnesi compatibile con PCOS dovrebbe essere motivo per effettuare uno screening precoce del diabete gestazionale mediante OGTT.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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