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RASSEGNA DELLA LETTERATURA

SGLT2 inibitori: opportuno il monitoraggio della funzione renale all’inizio del trattamento nel DM2

Sasso F.C.

Nonostante le grandi aspettative riposte sull’effetto nefroprotettivo degli inibitori del SGLT2, oltre 100 rapporti di insufficienza renale acuta (AKI) associato all’uso di questi farmaci sono stati documentati a partire dall’ottobre 2015. I pazienti descritti in questi rapporti erano trattati tipicamente da meno di un mese ed erano in un range di età tra 28 e 79 anni.

Il meccanismo responsabile di danno renale acuto con l’inibizione del SGLT2 non è completamente noto. L’alta perdita urinaria di glucosio e sodio risultante dal blocco del trasportatore SGLT2 si traduce in una diuresi osmotica che aumenta il rischio di iperosmolarità urinaria e disidratazione.

L’aumentato livello di glucosio nelle urine potrebbe in parte essere riassorbito dal trasportatore di glucosio GLUT-9b (anche noto come SLC2A9b), che si trova nella membrana apicale delle cellule tubulari prossimali, scambiandosi con l’acido urico. Questo scambio porta a una riduzione del 5-10% del livello di acido urico nel siero e allo sviluppo di uricosuria. In alcuni modelli sperimentali una riduzione del livello dell’acido urico ha portato a una caduta della pressione sistemica e glomerulare, suggerendo un legame tra l’uricosuria e l’azione di riduzione della pressione arteriosa degli SGLT2 inibitori. Tuttavia, un aumento del livello dell’acido urico urinario è stato anche proposto come fattore di rischio per AKI attraverso meccanismi sia dipendenti, che indipendenti dalla formazione di cristalli.

Un altro meccanismo di danno renale acuto potrebbe essere innescato dalla terapia con gliflozine. L’inibizione dell’assorbimento di glucosio nel segmento S1 si traduce in un incremento del trasporto del glucosio nel segmento S3, in cui l’assorbimento può ancora verificarsi tramite il trasportatore SGLT1. A sua volta, il “traffico” di concentrazioni di glucosio elevate attraverso il tubulo potrebbe attivare il gene che codifica l’aldoso-reduttasi, un enzima osmoticamente sensibile. L’induzione dell’enzima porta alla generazione di sorbitolo e fruttosio. A sua volta il fruttosio è metabolizzato dalla fruttochinasi, presente in questo segmento; ne conseguono formazione di acido urico, stress ossidativo, rilascio di chemiochine e danno tubulare con infiammazione locale.

L’accumulo intracellulare di sorbitolo e fruttosio provoca anche l’esaurimento di altri osmoliti intracellulari organici quali mioinositolo e taurina. Una diminuzione del mioinositolo intracellulare potrebbe contribuire allo sviluppo di complicanze diabetiche, in particolare all’insufficienza renale acuta. Pertanto l’inibizione del SGLT2 potrebbe indurre un danno tubulare che potrebbe potenzialmente manifestarsi come AKI.

In conclusione, in considerazione dei documentati effetti benefici di questi farmaci sul danno renale e cardiovascolare a lungo termine, il rapporto di rischio-beneficio deve essere valutato per ogni singolo paziente prima dell’inizio della terapia con un inibitore di SGLT2.

Obiettivo

Gli inibitori del cotransportatore sodio-glucosio tipo 2 (SGLT2) sono nuovi farmaci che migliorano la prognosi cardiovascolare e renale nei pazienti con diabete tipo 2 (T2D). Tuttavia, la Food and Drug Administration ha rilasciato degli avvisi riguardanti un aumento del rischio di danno renale acuto (AKI) con canagliflozin e dapagliflozin. Abbiamo cercato di valutare il rischio reale di AKI legato all’utilizzato degli inibitori SGLT2 in due grandi gruppi di pazienti con T2D.

Disegno e metodi della ricerca

Abbiamo utilizzato i dati longitudinali del registro malattie croniche del Mount Sinai e della coorte Geisinger Health System. Sono stati separati utilizzatori e non utilizzatori delle gliflozine (pazienti con T2D senza prescrizione di inibitore del SGLT2). La comparsa di AKI è stata determinata usando la definizione KDIGO (AKIKDIGO) ed è stato calcolato l’HR non corretto (HRs) e HRs corretto per AKI.

Risultati

Nella coorte del Mount Sinai sono stati individuati 377 pazienti trattati e 377 non trattati, nei quali il 3,8% e il 9,7%, rispettivamente, avevano riportato un evento AKIKDIGO su un periodo mediano di follow-up di 14 mesi. L’HR non corretto di AKIKDIGO è stato inferiore al 60% nei pz che assumevano le gliflozine (HR 0,4 [95% IC 0,2-0,7], p = 0,01), ma è rimasto invariato dopo l’aggiustamento (aHR 0,4 [95% IC 0,2-0,7]; p = 0,004).

Analogamente, nella coorte Geisinger, sono stati individuati 1,207 pazienti trattati e 1,207 non trattati, nei quali il 2,2 e 4,6%, ripettivamente, avevano riportato un evento AKIKDIGO. L’HR non corretto per AKIKDIGO era inferiori negli pazienti trattati con gliflozine (HR 0,5 [95% IC 0,3-0,8], p < 0,01), con modesto aggiustamento considerando le covariabili (aHR 0,6 [95% IC 0,4-1,1], p = 0,09).

Conclusioni

I nostri risultati non suggeriscono un aumento del rischio di AKI associato all’uso di inibitori SGLT2 nei pazienti con T2D in due grandi sistemi sanitari.

COMMENTO EDITORIALE

La famiglia degli inibitori del SGLT2 occupa con pieno merito un suo spazio nelle flow-chart terapeutiche proposte dalle società scientifiche internazionali per il trattamento del diabete tipo 2 e, più recentemente, inizia a essere cautamente proposta anche come opzione terapeutica da affiancare all’insulina nel diabete tipo 1. Tuttavia, il dato più rilevante emerso negli ultimi due anni grazie a importanti trial randomizzati controllati, è la documentazione di un evidente effetto protettivo sia cardiovascolare che renale. Prima l’empaglifozin grazie agli studi EMPAREG OUTCOME ed EMPAREG RENAL e, molto recentemente, anche il canagliflozin, con lo studio CANVAS, hanno dimostrato un effetto cardioprotettivo con miglioramento anche di importanti outcomes renali. Tale effetto è stato documentato in soggetti diabetici ad alto rischio cardiovascolare (CV), con una rilevante riduzione del rischio e con un NTT (numero di pazienti che richiedono il trattamento per evitare un singolo evento) davvero esiguo.

Alcune incertezze interpretative di questi trial sono legate alla mancata significatività del risultato per gli eventi non fatali e anche ad alcuni eventi avversi, come l’aumento delle amputazioni minori con il canagliflozin.

è però innegabile che solo i primi studi con le statine, come il 4S, e con gli ACE-inibitori, come l’HOPE, abbiano dimostrato una paragonabile efficacia clinica sulla mortalità CV e un NTT così basso.

Recentemente il CVD-REAL Study, un grande studio multinazionale che ha reclutato oltre 300,000 soggetti, ha dimostrato che il trattamento con SGLT-2i (prevalentemente canagliflozin e dapagliflozin) rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti è associato a un minore rischio di ospedalizzazione da insufficienza cardiaca e di morte, suggerendo che i benefici osservati con empagliflozin e canagliflozin in studi randomizzati possono essere un effetto di classe applicabile a una vasta popolazione di pazienti con diabete mellito tipo 2 anche nella pratica clinica.

Accanto a questi eclatanti effetti cardioprotettori, come accennato, gli inibitori del SGLT2 hanno documentato anche effetti di nefroprotezione, in particolare sulla progressione della proteinuria e sul peggioramento del GFR.

L’articolo di Hahn sopra citato, pubblicato a fine 2016 su Nature Review, segnala i circa 100 casi di insufficienza renale acuta associato all’uso di questi farmaci, documentati a partire dall’ottobre 2015. Gli autori sottolineano che si tratta di un evento avverso raro e tipico delle primissime settimane del trattamento con gliflozine. Gli stessi ipotizzano, come possibili meccanismi fisiopatologici, l’iperosmolarità urinaria, l’effetto uricosurico, l’attivazione di stress ossidativo e di processi infiammatori, che possono condurre a un danno tubulare e come conseguenza a un danno renale acuto. Sottolineando gli indiscussi vantaggi protettivi a lungo termine delle gliflozine sia sul sistema CV che sul rene, gli autori si limitano a suggerire un’adeguata valutazione costo-beneficio prime di iniziare il trattamento.

Nei due successivi studi selezionati, pubblicati su DOM e Diabetes Care del 2017, uno ha analizzato diversi trial randomizzati controllati in cui il canagliflozin era valutato vs placebo o vs la glimepiride, l’altro ha studiato l’impatto delle gliflozine su pazienti nel “real word” di due prestigiosi sistemi sanitari. Entrambi gli studi non hanno documentato un aumentato rischio di danno renale acuto con l’utilizzo di SGLT2 inibitori.

Per cercare di interpretare il possibile rischio di danno acuto renale, va ricordato che le gliflozine hanno un’azione emodinamica sul circolo glomerulare, determinando una vasocostrizione dell’arteriola afferente.

Nei soggetti diabetici l’iperglicemia stimola il riassorbimento da parte di SLGT2 sia di glucosio che di sodio, con ridotto flusso di sodio all’apparato iuxtaglomerulare. Tale condizione viene interpretata come una ridotta perfusione renale e determina, attraverso l’attivazione del sistema renina-angiotensina, vasocostrizione dell’arteriola efferente e secondariamente vasodilatazione dell’arteriola afferente. Il blocco del SGLT2 comporta aumento del flusso sia di glucosio che di sodio all’apparato iuxtaglomerulare, con conseguente vasocostrizione dell’arteriola afferente, riduzione della pressione intraglomerulare e una stabilizzazione del filtrato nel tempo.

Tale meccanismo è quindi “complementare” a quello degli ACE-inibitori. Infatti, cosi come avviene all’inizio del trattamento con gli ACE-inibitori, anche nelle prime settimane dell’utilizzo degli inibitori del SGLT2 si osserva tipicamente una modesta riduzione del GFR, a cui però segue una fase di stabilizzazione, un plateau del filtrato glomerulare, ben differente dalla graduale riduzione del GFR che si osserva nei controlli non trattati. Questo effetto emodinamico renale, osservato con tutte le gliflozine, potrebbe spiegare molto bene i rari casi di danno renale acuto sopra descritti.

Pertanto, al pari degli ACE-inibitori, si suggerisce, in particolare nelle prime fasi del trattamento, un monitoraggio della creatinina e del GFR calcolato con formule (come la MDRD o la CKD-EPI) e della potassiemia.

 

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