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RASSEGNE

Sessualità nell’uomo con diabete

Corona G, Cucinotta, Giorda C.B, Nada E, Sforza A, Maggi M
La sessualità maschile è profondamente influenzata dalla malattia diabetica. Il danno endoteliale e neuronale tipici del diabete mellito (DM) e conseguenza dell’iperglicemia cronica rappresentano i principali meccanismi fisiopatologici organici coinvolti, sebbene anche fattori relazionali e intrapsichici possano giocare un ruolo importante in alcuni casi. Inoltre, l’ipogonadismo, frequentemente associato all’obesità e al DM tipo 2, rappresenta un altro fattore di rischio. Nel presente articolo verranno approfondite l’epidemiologica, la fisiopatologia e la terapia dei principali disturbi sessuali legati al DM. La disfunzione erettile (DE) rappresenta il disturbo sessuale più frequente con una prevalenza stimata che varia tra il 20% e l’85%. Un crescente numero di dati ha documentato come la DE possa essere considerato un marker precoce di eventi cardiovascolari (CV) sia nella popolazione generale sia in quella diabetica. In particolare, le evidenze disponibili dimostrano come la presenza di DE nel soggetto diabetico aumenti del 74% il rischio complessivo per eventi CV e del 72% il rischio per la malattia coronarica, indipendentemente dai fattori di rischio CV tradizionali. Nonostante l’impatto epidemiologico sopra evidenziato e il rischio CV intrinseco al sintomo, la DE è una condizione ancora estremamente sottostimata in ambito diabetologico. Altri disturbi sessuali quali le alterazioni del riflesso eiaculatorio e il desiderio sessuale ipoattivo possono essere riscontrati in un numero non trascurabile di casi. Tuttavia, la reale prevalenza e gli specifici determinati di tali disturbi nella popolazione diabetica non sono ancora stati del tutto stati chiariti.

Introduzione

Recenti dati della World Health Organization (Global Report on Diabete) hanno documentato come la pre- valenza della malattia diabetica sia quasi duplicata nel corso degli ultimi 30 anni. Il numero di soggetti affettati da diabete mellito (DM) è passato da 108 milioni nel 1980 a 422 milioni nel 2014 con una prevalenza globale stimata aumentata dal 4,7% al 8,5% nello stesso periodo. In particolare, la prevalenza del diabete tipo 2 (DM2), strettamente legato a obesità e invecchiamento, sta raggiungendo valori epidemici con una prevalenza stimata di oltre il 30% in alcune popolazioni come gli USA e il Sud-est Asiatico. Fin dal tardo XVIII secolo il medico della marina inglese sir Rollo aveva dimostrato una possibile associazione tra DM e disfunzione erettile (DE). Gli studi successivi hanno confermato come la DE rappresenti una comune complicanza del DM con una prevalenza che varia tra il 20 e l’85%. Le complicanze croniche del DM, quali la neuropatia e la vasculopatia costituiscono i principali meccanismi patogenetici coinvolti. L’ipogonadismo, frequentemente associato alla obesità e al DM2, rappresenta un altro fattore di rischio importante. Inoltre, è opportuno ricordare come accanto a fattori organici, anche fattori di rischio psico- logici e relazionali possano giocare un ruolo patogenetico cruciale.

Sebbene la DE rappresenti il disturbo sessuale più frequentemente associato al DM, altri disturbi sessuali quali le alterazioni del riflesso eiaculatorio e il desiderio sessuale ipoattivo possono essere riscontrati in un numero non trascurabile di casi. Nelle prossime sezioni verranno approfondite l’epidemiologica, la fisiopatologia e la terapia dei principali disturbi sessuali legati al DM.

Disfunzione erettile

Epidemiologia

Recentemente sono stati pubblicati i dati relativi a un’ampia meta-analisi che ha valutato tutti gli studi disponibili inerenti la prevalenza della DE nei pazienti con DM 5. L’analisi ha riguardato 145 lavori su totale di 88.577 pazienti sia con DM tipo 1 (DM1) sia con DM2. I dati di meta-analisi mostrano una prevalenza di DE che varia dal 35 a oltre l’80% con stime inferiori in Europa e Nord America (Tab. I). Lo stesso studio ha, inoltre, con- fermato come la prevalenza di DE sia strettamente lega- ta all’età e quasi doppia nel DM2 quando paragonata a quella riscontrata nel DM1 5. Tali dati non sorprendono e sono in linea con la maggiore presenza di comorbilità cardiovascolari (CV) nel DM2. È, inoltre, interessante sottolineare come i dati di meta-regressione dimostrino che, sebbene la durata di malattia e la presenza di complicanze croniche, e in particolare della neuropatia, presentino un trend seppur non significativo per una prevalenza maggiore di DE, l’ipertensione arteriosa è risultata essere l’unico fattore di rischio indipendente in tal senso. Ciò non sorprende poiché l’ipertensione arteriosa rappresenta sicuramente una delle complicanze più frequenti del DM incrementandone in modo significativo il rischio CV e quindi il danno endoteliale (vedi dopo).

Inoltre, è opportuno ricordare come diversi farmaci antipertensivi possono contribuire in modo significativo alla presenza di DE. Considerando la popolazione italiana, uno studio condotto da Fedele et al. su circa 10000 soggetti di età compresa tra 20 e 69 anni, ha riportato una prevalenza di DE di circa il 30% strettamente legata a fattori quali età, compenso glicometabolico, durata di malattia, e presenza di complicanze croniche associate. In particolare, la diagnosi di neuropatia autonomica o di piede diabetico, aumentavano il rischio di DE di circa 5 volte, mentre un’anamnesi positiva per cardiopatia ischemica di circa 3 volte nel paziente con DM1 e 2 volte in soggetti con DM2. Più recentemente è stato pubblicato un altro ampio studio di popolazione italiana inerente 1500 soggetti con DM2 di recente diagnosi (< 24 mesi) arruolati in 27 centri afferenti alla Associazione Medici Diabetologi omogeneamente distribuiti sul territorio nazionale (Studio SUBITODE). La prevalenza di DE riportata in quest’ultimo studio è leggermente superiore a quella precedentemente documentata da Fedele et al. Le ragioni di tale discrepanza possono essere soggette a una duplice interpretazione. I dati relativi allo studio di Fedele et al. sono relativi a un periodo immediatamente successivo all’introduzione in commercio del sildenafil avvenuto nel 1998. Le campagne informative e di prevenzione svolte negli ultimi 20 anni hanno inevitabilmente sollevato un problema precedentemente poco indagato, specie nella popolazione diabetica 10. Non è possibile, tuttavia, escludere un reale aumento della prevalenza di DE in linea con l’invecchiamento della popolazione e l’incremento della prevalenza della malattia diabetica occorso negli ultimi anni. Molto minori sono i dati relativi alla incidenza della DE. Fedele et al. in uno studio inerente 1010 pazienti con un follow-up medio di 2,8 anni ha riportato un’incidenza di 68 casi per 1000 persone-anno, dato oltre 2 volte superiore a quello riscontrato nella popolazione generale. Una maggiore incidenza (166,3 per 1000 persone-anno) è stata riportata da De Berardis et al. in un’altra indagine italiana che ha riguardato 670 soggetti con TDM2 seguiti ogni 6 mesi per un massimo di 3 anni. Un’incidenza inferiore (25 per 1000 persone-anno) è stata invece riportata da Klein et al. in uno studio americano inerente 264 pazienti con DM1 ed età inferiore ai 30 anni all’arruolamento e seguiti per circa 10 anni. L’importanza dei dati epidemiologici sopra ricordati acquista ancora maggiore significato clinico, considerando il fatto che un crescente numero di dati ha documentato come la DE possa essere considerato un marker precoce di eventi CV sia in popolazione generale sia nella popolazione diabetica. L’analisi degli studi epidemiologici attualmente disponibili ha, in effetti, dimostrato come la presenza di DE nel soggetto diabetico aumenti del 74% il rischio complessivo per eventi CV e del 72% il rischio per la malattia coronarica (MC) indipendentemente dai fattori di rischio CV tradizionali quali l’età, l’emoglobina glicata, l’indice di massa corporea (BMI) la durata media del diabete e il rischio previsto di eventi CV o MC. Tali dati sottolineano l’importanza della diagnosi precoce delle DE e la necessità di una meticolosa analisi dei fattori di rischio CV nel paziente diabetico.

Nonostante l’impatto epidemiologico sopra evidenziato e il rischio CV intrinseco al sintomo, la DE è una condizione ancora estremamente sottostimata in ambito diabetologico. Uno studio condotto su circa 400 medici diabetologi italiani 16 ha dimostrato come oltre il 50% di questi non fosse interessato ad affrontare il problema DE. Tra le motivazioni addotte a riguardo, la presenza di carenze strutturali e in modo particolare la mancanza di una formazione adeguata in merito, sono risultati i problemi maggiormente sollevati. Tali dati sono ancora più sorprendenti, quando viene considerata la prospettiva del paziente diabetico. Dati epidemiologici dimostrano, infatti, una ridotta prevalenza di desiderio sessuale ipoattivo nella popolazione diabetica rispetto a quella non diabetica confermando le osservazioni fat- te in precedenza da Fedele et al. che testimoniavano come il paziente diabetico fosse fortemente interessato, indipendentemente dall’età, a risolvere il problema DE quando questo veniva sollevato

Fisiopatologia

Come sopra ricordato, i fattori organici, e in particolare, la disfunzione endoteliale e la neuropatia autonomica sono da sempre stati considerati i maggiori determinati della DE nel DM 1 (Fig. 1). La disfunzione neuronale interessa precocemente le fibre amieliniche che innervano il corpo cavernoso mentre solo più tardivamente sono colpite le fibre mieliniche, tipicamente coinvolte nella genesi della neuropatia periferica. Nel corpo cavernoso di soggetti diabetici è stata osservata una riduzione del numero delle fibre nervose non adrenergiche non colinergiche (NANC) in grado di liberare monossido di azoto (NO). Inoltre, è stata descritta una ridotta capacità di rilassamento del muscolo liscio, sia endotelioche neurogeno-mediata, strettamente associata a una ridotta attività delle principali isoforme dell’enzima monossido d’azoto sintasi (eNOS + nNOS vedi anche Fig. 1). Più recenti studi hanno sottolineato un possibile ipertono della via RhoA/Rho chinasi principale mediatore della detumescenza peniena. L’ingresso, insulinoindipendente, del glucosio all’interno delle cellule endoteliali e delle cellule nervose le rende particolarmente suscettibili a danni indotti dall’iperglicemia cronica. I meccanismi molecolari sottostanti coinvolgono sia la via dei polioli, sia la formazione di diacilglicerolo (DAG), oltre al danno ossidativo e secondario alla formazione prodotti di glicosilazione avanzata (AGE; Fig. 1). La produzione di AGE e il loro conseguente accumulo nelle cellule endoteliali e muscolari lisce comporta, la formazione di macromolecole resistenti alla proteolisi determinando un progressivo ispessimento, perdita di elasticità “primum movens” sia della micro- che della macroangiopatia diabetica (Fig. 1).

Diverse evidenze epidemiologiche mostrano un incremento della prevalenza di ipogonadismo nel soggetto con DM2, solo parzialmente interpretabile con la riduzione dei livelli circolati della proteina legante il testosterone (T), sex hormone binding globuline (SHBG), indotta dall’aumento della massa grassa. Il T rappresenta un ormone essenziale per la funzione sessuale maschile agendo sia a livello centrale, stimolando il desiderio, sia a livello periferico, contribuendo al mantenimento e al trofismo dei corpi cavernosi. Gli esatti attori responsabili della associazione tra obesità, DM2 e ipogonadismo non sono ancora del tutto chiariti, ma fattori ragionevolmente candidati sono rappresentati da estrogeni, insulina, leptina, TNF-alfa o altre molecole di origine adipocitaria. Una ipotesi largamente condivisa riguarda il possibile ruolo giocato dagli estrogeni. Un’aumentata aromatizzazione degli androgeni, obesità-correlata, può infatti determinare un incremento dei livelli circolanti di estrogeni con conseguente riduzione della secrezione di LH giustificando il quadro di ipogonadismo secondario prevalentemente osservato.

D’altro canto è opportuno sottolineare come sia stato dimostrato il ruolo inibitorio del T nella regolazione della attività della lipoprotein-lipasi, principale enzima coinvolto nell’immagazzinamento di trigliceridi da parte del tessuto adiposo. Pertanto, l’ipogonadismo può contribuire al peggioramento del quadro incrementando la quota di massa grassa corporea. Infine, anche l’insulina di per sé può agire direttamente a livello ipotalamico stimolando la sintesi e il rilascio del gonadotropin releasing factor (GnRH).

Sebbene la componente relazionale, legata alla dinamica di coppia, possa giocare un ruolo chiave nella patogenesi della DE in alcune circostanze, un ampio studio trasversale su pazienti che si rivolgevano a un ambulatorio andrologico per DE, non ha documentato nessuna differenza nel peso di questa componente tra soggetti diabetici e non. Questo suggerisce che la coppia di un paziente diabetico con DE è in genere ben consolidata e abituata a reagire ad avversità che possano minarne la loro stabilità.

Diverse evidenze epidemiologiche suggeriscono un maggior peso di fattori intraspsichici negativi, e in particolare dei sintomi depressivi, nei pazienti diabetici, quando paragonati con soggetti non diabetici, con conseguente peggiore qualità di vita. La relazione tra sintomi depressivi, farmaci antidepressivi e DE è ampiamente documentata. I meccanismi eziologici alla base di questa associazione non sono del tutto chiari. Interessante ricordare come una meta-analisi dei dati disponibili ha documentato l’esistenza di un’associazione bidirezionale tra depressione e disfunzioni sessuali in popolazione generale. Risultati simili sono stati riportati anche per i pazienti con DM2.

Terapia

Il controllo stretto della malattia diabetica e delle sue complicanze deve rappresentare il primo approccio terapeutico al paziente diabetico che lamenta DE. L’analisi longitudinale dello studio SUBITO-DE ha dimostrato, infatti, che l’ottimizzazione dei fattori di rischio e del compenso glicometabolico possono determinare un miglioramento della DE nel 20% dei casi. Tuttavia, è opportuno ricordare, che nel paziente complicato, con lunga durata di malattia, tale approccio da solo può non essere risolutivo. Un recente studio, randomizzato ha, in effetti, dimostrato come l’efficacia della combinazione tra modi che dello stile di vita e del controllo glicemico e sildenafil sia superiore al solo controllo dei fattori di rischio.

Il dosaggio del T e l’esclusione di un ipogonadismo deve rappresentare una tappa essenziale nella gestione del paziente diabetico con DE. La terapia con T deve rappresentare l’approccio di elezione nel paziente ipogonadico (T totale < 12 nM o 3,5 ng/ml). Recenti meta-analisi hanno confermato come il T sia in grado di migliorare tutti gli aspetti della sessualità nel paziente ipogonadico (T totale < 12 nM o 3,5 ng/ml). Tuttavia, l’efficacia della sola terapia con T, nel paziente con DE, è limitata in presenza di danno vascolare noto come nel caso di obesità e DM. In questo caso è necessaria la combinazione con inibitori delle fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5i). I PDE5i rappresentano la terapia di prima linea in tutti i pazienti diabetici con DE ove sia stato escluso un ipogonadismo. L’efficacia dei farmaci attualmente disponibili è paragonabile e non esistono studi che dimostrino una superiorità di un PDE5i rispetto a un altro sia nella popolazione generale sia in quella diabetica. Un recente studio di meta-analisi ha dimostrato come un uso cronico di PDE5i possa associarsi a un miglioramento dei marker di funzione endoteliale nel paziente diabetico. Ulteriori studi sono, tuttavia, necessari per dimostrare se tale approccio possa essere di maggiore giovamento verso la terapia al bisogno nei pazienti diabetici. Dato inconfutabile è invece quello relativo a una minore efficacia dei PDE5i nel DM quando paragonata a quella riscontrata in popolazione generale. Nel caso di mancata riposta ai PDE5i, è possibile ricorrere a una terapia di secondo livello come l’utilizzo di farmaci iniettivi quali la prostaglandina E1, da sola o in combinazione con papaverina e fentolamina, o in ultima analisi a una terapia di terapia terzo livello quale l’impianto protesico.

Al di là dell’effetto sulla funzione sessuale, è interessante sottolineare come studi di meta-analisi abbiano dimostrato come la terapia con T sia in grado di migliorare la composizione corporea nel soggetto ipogonadico diminuendo la massa grassa e migliorando il contenuto di massa magra. Tali modificazioni si accompagnano a un miglioramento del compenso glicometabolico sia in popolazione generale sia nel soggetto diabetico.

In fine è opportuno ricordare che recenti dati hanno suggerito un possibile ruolo dei PDE5i sul miglioramento del compenso glicometabolico sebbene non vi siano ancora dati definitivi in tal senso.

Disturbi eiaculatori

Epidemiologia

La neuropatia diabetica può deteriorare i nervi che controllano gli sfinteri uretrali determinando l’insorgenza di disturbi eiaculatori. L’eiaculazione retrograda (ER) è ritenuto essere il disturbo eiaculatorio più frequentemente associato al DM. Un recente studio prospettico ha documentato una prevalenza di ER in circa il 30% dei pazienti. Risultati simili sono stati riportati nello studio SUBITO-DE. È opportuno ricordare come anche un ipogonadismo possa associarsi a una riduzione del volume dell’eiaculato e una eiaculazione ritardata che inevitabilmente entra in diagnosi differenziale con l’ER 1.

Il rapporto tra eiaculazione precoce (EP) e DM è poco studiato. In una serie consecutiva di 676 pazienti maschi con T2DM, El-Sakka ha riportato una prevalenza media di circa il 40% di EP. Una prevalenza decisamente inferiore è invece stata riportato dallo studio SUBITO-DE (28%). Le ragioni di tale discrepanza non sono del tutto note. È possibile ipotizzare, come la relativa bassa durata di malattia (< 24 mesi) che caratterizza lo studio SUBITO-DE, possa spiegare almeno in parte queste discordanze. Nessuna differenza in termini di prevalenza di EP è invece stata riportata da Bellastella et al. paragonando soggetti con DM1 e un gruppo di controllo (24 vs 23,5%). Viceversa una prevalenza maggiore di EP, strettamente associata con la presenza di DE, è stata riportata in pazienti con DM2 quando paragonati a un gruppo di controllo. L’associazione tra DE e PE è nota e bidirezionale. La presenza di DE può aggravare lo stato di ansia prestazionale favorendo una EP. Analogamente l’EP può associarsi a una ridotta qualità della vita e a sintomi di ansia e depressione determinando una DE.

Terapia

La presenza di ER può giovarsi dall’utilizzo di farmaci anticolinergici, antistaminici e alfa-adrenergici. In soggetti refrattari a tale approccio è stato utilizzato con successo l’uso di collagene tipo 2 iniettato a livello del collo vescicale per potenziare l’efficacia dello sfintere uretrale. Farmaci alpha-adrenergici (efedrina, 25/50 mg/ quattro volte al giorno; pseudoefedrina, 60 mg quattro volte al giorno o imipramina 25 mg, due volte al giorno) possono essere di giovamento aumentando il tono simpatico delle vie genitali maschili e dello sfintere uretrale interno. Tali farmaci sono controindicati i soggetti ipertesi o con sottostante patologia CV.

La terapia con T può essere di giovamento in soggetti con riduzione del volume dell’eiaculato ed eiaculazione ritardata, non associate a ER.
Il trattamento della EP si basa sull’utilizzo di farmaci specifici come la dapoxetina e può giovare dell’uso di anestetici locali. In caso di associazione con DE i farmaci PDE5i debbono rappresentare la prima scelta.

Desiderio sessuale ipoattivo

Epidemiologia

Secondo la definizione proposta dall’ultima revisione del “Diagnostic and Statistical manual of Mental disorders (DSM-5), il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (DDSI) viene definito come una disfunzione sessuale caratterizzata da

“Pensieri o fantasie sessuali/erotici e desiderio di attività sessuale persistentemente o ripetutamente carenti (o assenti), protratti per un periodo minimo di circa 6 mesi e causa di disagio clinicamente significativo. La disfunzione sessuale non deve è dovuta a un disturbo mentale non sessuale o alle conseguenze di un grave distress (sofferenza) nelle relazioni o ad altri rilevanti fattori di stress e non è attribuibile agli effetti di una sostanza/farmaco o di un’altra condizione morbosa”.

Diversi fattori legati alla malattia diabetica possono contribuire alla presenza di un desiderio sessuale ipoattivo (DSI) secondario. Tra questi ricordiamo, l’uso di farmaci (antidepressivi, antipertensivi ecc.; vedi Tab. II) come la presenza di un ipogonadismo o di una DE associata. Pochi studi tuttavia hanno realmente documentato la prevalenza di DSI nella popolazione diabetica e dei fattori a esso correlati. Lo studio SUBITO-DE ha riportato una prevalenza nel 58,4% di DSI. Una severa sintomatologia depressiva, una iperprolattinemia, l’obesità e una eiaculazione ritardata sono risultati i fattori più importanti a esso correlati. L’associazione negativa tra iperprolattinamia e DSI è ben documentata. Diverse evidenze hanno dimostrato come sia l’eccitazione (erezione) sia l’orgasmo (eiaculazione) sono spesso inibiti nei soggetti che riportano un DSI. In questo caso il DSI rappresenta frequentemente una reazione evasiva per ridurre l’ansia correlata alla disfunzione sessuale (“Non ho alcun desiderio di rapporti sessuali”, per evitare la frustrazione del fallimento delle prestazioni). Al contrario, l’eiaculazione ritardata può essere secondaria alla DE e alla riduzione del piacere legato all’incontro sessuale a essa associato. Allo stesso modo la associazione tra obesità e DSI può essere spiegata dagli attuali atteggiamenti culturali verso la bellezza e la sessualità, che vedono nell’obesità un segno di riduzione della attrazione sessuale riducendo l’autostima.

Terapia

In caso di ipogonadismo o iperprolattinemia la terapia medica si deve basare sull’utilizzo di T o farmaci dopamino-agonisti, rispettivamente. Se la causa degli elevati livelli di prolattina è legata all’uso di farmaci specifici, una modificazione della terapia deve essere considerata ove possibile. Farmaci con azione mista sulla ricaptazione della serotonina e delle catecolamine hanno un impatto inferiore sul desiderio e sui livelli di prolattina quando paragonati a inibitoti puri della ricaptazione della serotonina. Quando una condizione medica associata viene esclusa un approccio piscoterapeutico deve essere perso in considerazione.

Conclusioni

Il diabete e le complicanze croniche ad asso associate si associano frequentemente a una perturbazione della funzione sessuale maschile. Una diagnosi precoce di DE e dei fattori a essa correlati può ridurre il rischio CV. Inoltre, il sintomo DE e i disturbi sessuali a esso correlati può essere utilizzato per persuadere i propri pazienti a intraprendere un ciclo virtuoso, ove il miglioramento della funzione sessuale è la ricompensa per adottare uno stile di vita sano e per ottenere un migliore controllo glicometabolico.

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