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RASSEGNE

Osteopatia diabetica

C. Battaiola, L. Baccolini 
L, F. Marchignoli, 
L. Brodosi, G. Marchesini
Il diabete mellito (DM) è una malattia metabolica cronica a elevato impatto socio-economico sulla salute pubblica, anche in ragione delle numerose complicanze multi-sistemiche associate; le principali sono ben note da tempo e per le quali esistono linee guida nazionali in termini di screening, prevenzione e trattamento. Altre, come l’osteopatia diabetica, sono entità cliniche ancora poco conosciute e codificate, pur in presenza di dati epidemiologici che dimostrano come lo scheletro sia un tessuto bersaglio del diabete. Esistono, infatti, prove crescenti sugli effetti negativi del DM sul sistema scheletrico, con effetti sulla qualità dell’osso, sulla resistenza dell’osso ai traumi e con una compromissione della riparazione ossea. Tutto questo si traduce in un aumento del rischio di frattura e delle sue conseguenze. La patogenesi dell’osteopatia diabetica è multifattoriale e la letteratura evidenzia una forte correlazione con la durata della malattia diabetica e lo scarso controllo glicemico. Il DM incide sulla salute dell’osso attraverso effetti sia diretti sia indiretti; questi ultimi comprendono l’aumentato rischio di cadute, la compresenza di obesità, la sarcopenia, le comorbidità associate alla malattia diabetica, l’alterato metabolismo glicemico e l’insufficienza di vitamina D. In aggiunta, i farmaci utilizzati nel trattamento del DM sembrano avere effetti diretti e indiretti sull’osso e sul rischio di frattura. I principali meccanismi diretti, invece, sono legati ad alterazioni della forza ossea, del rimodellamento, della micro-architettura e micro-dentellatura e infine della matrice ossea. In questo complesso network di cause ed effetti diretti e indiretti, ancora molto rimane da chiarire sui meccanismi precisi attraverso i quali si realizzano gli effetti dannosi del DM sul tessuto osseo.

Il diabete mellito (DM) è una malattia metabolica cronica a elevato impatto socio-economico sulla salute pubblica, anche in ragione delle numerose complicanze multi-sistemiche associate; le principali sono ben note da tempo e per le quali esistono linee guida nazionali in termini di screening, prevenzione e trattamento. Altre, come l’osteopatia diabetica, sono entità cliniche ancora poco conosciute e codificate, pur in presenza di dati epidemiologici che dimostrano come lo scheletro sia un tessuto bersaglio del diabete. Esistono infatti prove crescenti sugli effetti negativi del DM sul sistema scheletrico, con effetti sulla qualità dell’osso, sulla resistenza dell’osso ai traumi e compromissione della riparazione ossea. Tutto questo si traduce in un aumento del rischio di frattura e delle sue conseguenze. La patogenesi dell’osteopatia diabetica è multifattoriale e la letteratura evidenzia che è correlata a una maggior durata della malattia diabetica e a uno scarso controllo glicemico. Tuttavia, ancora molto rimane da chiarire sui meccanismi precisi attraverso i quali il DM può causare effetti dannosi sul tessuto osseo.

Epidemiologia

Sia il DM tipo 1 (DM1) sia il DM tipo 2 (DM2) sono stati associati a un’aumentata incidenza di frattura, con differenze per quanto riguarda prevalenza e siti scheletrici interessati. Per quanto riguarda il DM1 ci sono robuste evidenze di una maggior incidenza di frattura di anca. Una metanalisi ha mostrato un rischio relativo di frattura di anca di 3,8 (limiti di confidenza 95%, 2,0-7,0) 1; il rischio aumenta in modo significativo a partire dai 40 anni d’età e persiste per tutta l’età avanzata. Oltre alla frattura di anca, rispetto alle persone senza diabete e per tutte le età della vita, è comunque aumentato anche il rischio di frattura in tutti i siti scheletrici. Il rischio è parzialmente attribuibile a una moderata riduzione della densità minerale ossea (BMD), ma probabilmente anche altri fattori relativi alla qualità ossea possono contribuire.

Anche nel DM2 è evidente un aumentato rischio di frattura, seppur inferiore a quello associato al DM1, e con qualche incongruenza tra i diversi studi. I risultati di tre meta-analisi sul rischio di frattura associate al DM2 sono riassunti nella Tabella I. Tutti mostrano un aumento del rischio di frattura di anca; in due studi è stato segnalato un aumento del rischio di frattura della colonna vertebrale, mentre un aumento del rischio di frattura del piede e del polso è stato descritto rispettivamente nella meta-analisi di Moayeri et al. 2 e Vestergaard et al. 3. È probabile che un certo numero di fattori (età, sesso ecc.) possa contribuire a questa variabilità, ma rimane comunque una forte evidenza che il DM2 sia associato a un aumentato rischio di frattura di anca, mentre esistono prove più deboli per le fratture di polso, colonna vertebrale e piede. Anche in questo caso, il rischio di fratture è comunque associato a una più lunga durata di malattia e a uno scarso controllo glicemico.

Patogenesi delle fratture nel diabete mellito

La patogenesi delle fratture nel diabete rimane comunque complessa (Fig. 1). Il diabete può avere effetti sia diretti sia indiretti sull’osso, che vanno a impattare sulle sue caratteristiche qualitative e sulla sua capacità di resistenza. Per molti aspetti essi tendono a sommarsi nel determinismo delle manifestazioni cliniche: i meccanismi indiretti sono probabilmente più importanti come cause scatenanti, mentre i meccanismi diretti potrebbero costituire la condizione di fondo, favorente sulla quale poggiano gli eventi.

Meccanismi indiretti

Obesità

Nonostante l’obesità sia caratterizzata da una densità minerale ossea normale o alta, è associata anche a un aumentato rischio di frattura a livello di determinati siti anatomici, in particolare anca e omero prossimale. L’eccesso di peso gioca un ruolo aumentando il rischio e l’impatto delle cadute, l’immobilità, l’infiammazione, l’insufficienza di vitamina D, l’ipogonadismo (negli uomini) e gli effetti avversi del tessuto adiposo sul rimodellamento osseo.

Aumentato rischio di cadute

Il diabete è associato a un maggior rischio di cadute, che appare determinato dall’obesità, dalle comorbidità legate al diabete stesso (danneggiamento della vista, aritmie cardiache, neuropatia periferica) e dall’ipoglicemia. Quest’ultima, inoltre, sembra aumentare di per sé il rischio di frattura nel diabete, indipendentemente dal rischio di cadute.

Sarcopenia

Esiste un’associazione tra la sarcopenia, definita dalla perdita di massa magra e ridotta forza muscolare, la durata del diabete e uno scadente controllo glicemico. Un grande studio trasversale ha dimostrato che il diabete è associato a una minor forza muscolare, a un’alterazione dell’andatura e a una minor velocità del cammino.

Comorbidità associate al diabete

Varie comorbidità come la cardiopatia, lo stroke, l’insufficienza renale e il deterioramento cognitivo contribuiscono all’aumentato rischio di frattura attraverso una molteplicità di meccanismi, in particolare il rischio di cadute, una ridotta mobilità e l’infiammazione sistemica. Vi è, inoltre, una stretta correlazione fra danno vascolare e danno osseo.

Un inciso a parte merita l’osteoartropatia neuropatica di Charcot, associata alla neuropatia diabetica, che ne costituisce il fattore eziologico principale. Si tratta di una malattia articolare degenerativa infiammatoria caratterizzata dal progressivo riassorbimento osseo delle articolazioni del mesopiede (più raramente sono interessate altre articolazioni), inizialmente con segni di infiammazione locale che poi tendono a spegnersi. Lentamente si hanno dislocazioni e fratture del piede, con riassorbimento progressivo delle strutture ossee. Varie teorie si contendono la patogenesi del piede di Charcot: a) la teoria neuro-traumatica, che propone la neuropatia e il trauma ripetuto come causa di distruzione articolare; b) la teoria neurovascolare, per la quale osteolisi e demineralizzazione sarebbero causate da alterazioni microvascolari; c) un’alterata produzione locale di fattori dell’infiammazione (citochine), con alterazione dei rapporti tra osteoblasti e osteoclasti. La degenerazione ossea si associa nel tempo a lesioni ulcerative cutanee nella sede di riassorbimento delle strutture ossee.

Alterato metabolismo glicemico

Alti livelli d’insulinemia possono contribuire a un’alta densità minerale ossea, e ci sono evidenze in modelli animali che livelli alterati d’insulinemia e l’insulino-resistenza influenzino il rimodellamento osseo attraverso effetti diretti su osteoblasti, osteoclasti e osteociti, che esprimono i recettori insulinici. L’alterata sensibilità all’insulina induce la differenziazione dei progenitori mesenchimali in adipociti invece che in osteoblasti, tramite il recettore nucleare PPAR-gamma. Le cellule staminali del midollo che promuovono lo sviluppo degli osteoblasti sono compromesse nelle persone con DM, probabilmente anche a causa della malattia microvascolare. Infine, l’iperglicemia è associata ad accumulo di prodotti finali di glicazione avanzata (AGEs) nella matrice ossea, e ci sono evidenze derivate da studi preclinici che essi inibiscano la formazione ossea.

Insufficienza di vitamina D

I livelli di vitamina D sono di solito ridotti nelle persone con DM, particolarmente in presenza di obesità, fino al grado di insufficienza. È stata anche documentata un’attenuazione della normale risposta del paratormone al deficit di vitamina D.

Farmaci ipoglicemizzanti

I farmaci utilizzati nel trattamento del DM possono avere effetti diretti e indiretti sull’osso e sul rischio di frattura (Fig. 2). Gli effetti indiretti si esplicitano attraverso la riduzione delle comorbidità e il rischio di ipoglicemia.

1. Sulfoniluree
La maggior parte degli studi mostrano un effetto protettivo o neutrale di questa categoria di farmaci sul rischio fratturativo 4, ma l’ipoglicemia indotta dal trattamento può aumentare il rischio di fratture da caduta.

2. Metformina
Gli studi preclinici indicano che essa stimoli la formazione ossea e inibisca il riassorbimento osseo 5. I dati sul rischio fratturativo sull’uomo sono conflittuali, e oscillano tra la riduzione del rischio e nessun effetto 4.

3. Tiazolidinedioni
Attivando i recettori PPAR gamma inducono le cellule mesenchimali a differenziarsi in adipociti anziché in osteoblasti. Aumentano, pertanto, il rischio di frattura in modo significativo, in alcuni distretti particolari: omero prossimale, mani e piedi.

4. Incretino-mimetici
Il loro effetto sul rischio di frattura non è stato stabilito chiaramente. In una metanalisi è stato osservato un aumento del rischio con exenatide, ma una diminuzione delle fratture non-vertebrali con liraglutide 6. Per gli inibitori della DDP-4, una metanalisi ha riportato una riduzione del rischio 7, altre due non hanno dimostrato effetti significativi 8 9. Nel complesso, i risultati sono maggiormente coerenti con un effetto neutrale o favorevole sul rischio fratturativo.

5. Inibitori di SGLT2
Questi farmaci aumentano il riassorbimento tubulare di fosfato e possono indurre iperparatiroidismo secondario, con effetti avversi sull’osso. Alcuni studi non hanno riportato variazione del rischio fratturativo, altri hanno mostrato un rischio aumentato 10. L’FDA ha recentemente pubblicato un’allerta, avvertendo che si dovrebbe sempre considerare la presenza di fattori che aumentano il rischio di fratture prima della prescrizione di canaglifozin.

6. Insulina
La terapia insulinica è associata a un aumentato rischio di fratture, anche se non è chiaro se questo sia un effetto diretto del trattamento stesso o se l’utilizzo d’insulina sia un proxy per stadio di malattia più avanzato.

Effetti diretti

I principali meccanismi diretti sono legati ad alterazioni della forza ossea, del rimodellamento, della micro-architettura e micro-dentellatura e infine della matrice ossea.

Forza ossea

La forza ossea è misurata clinicamente come densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) mediante assorbimetria a doppio raggio (DXA). La BMD è in genere aumentata nel DM2 rispetto alle persone senza diabete, dato da attribuirsi probabilmente alla coesistente obesità. Nelle persone senza diabete si osserva una relazione inversa tra BMD e rischio fratturativo, e questo dato risulta verificato anche nel DM2. Peraltro, per ogni valore di BMD i pazienti con DM2 hanno un maggior rischio di frattura, che deve quindi essere spiegato anche attraverso altri meccanismi.

Per quanto concerne il DM1, nel complesso, gli studi clinici mediante DXA suggeriscono che esso è associato a deficit del contenuto minerale osseo (bone mineral content, BMC) e della BMD da lievi a modesti, che si sviluppano precocemente nel corso della malattia, ma rimangono relativamente stabili durante l’età adulta. Questi risultati, coerenti con i dati animali, suggeriscono che i deficit ossei osservati nel DM1 sono largamente dovuti a una diminuita formazione ossea piuttosto che ad aumentato riassorbimento. La riduzione della BMD nel DM1 potrebbe certamente contribuire all’aumentato rischio di frattura, ma, come nel DM2, anche in questa popolazione il rischio di frattura appare sproporzionato rispetto al deficit di BMD, suggerendo una coesistente alterazione della qualità dell’osso.

Alterazione del rimodellamento osseo

Pochi studi istomorfometrici sono stati condotti a oggi condotti nelle persone con diabete. In letteratura è riportata una riduzione del volume dell’osso spongioso e dello spessore corticale a livello della cresta iliaca nei pazienti con DM2, unitamente a una riduzione del volume osteoide, dello spessore osteoide e della superficie osteoblastica, verosimilmente da imputare alla ridotta formazione ossea, con riduzione della superficie mineralizzata, del tasso di apposizione ossea e della superficie osteoblastica. Una metanalisi sui marker biochimici di turnover osseo in soggetti con DM1 e DM2 ha mostrato livelli significativamente minori di osteocalcina e telopeptide C-terminale cross-linked (CTX) sierici, sebbene altri marker, inclusa la fosfatasi alcalina ossea, non differissero dalla popolazione sana 11. Da notare che i livelli sierici di CTX potrebbero essere sottostimati come conseguenza di un ridotto cross-linking enzimatico del collagene osseo da parte della lisil-ossidasi, con conseguente riduzione del rilascio di telopeptidi cross-linked. Nel DM2 è stato descritto anche un aumento dei livelli di sclerostina, indicante un suo possibile ruolo nella patogenesi della ridotta formazione ossea. Nel DM1, invece, i livelli di sclerostina sono nei limiti di normalità; qui potrebbe contribuire alla minor formazione ossea una ridotta produzione d’insulina endogena e quindi livelli inferiori di insulin-like growth factor, ormone dotato di proprietà anaboliche anche a livello osseo.

Microarchitettura dell’osso

La DXA ha un certo numero di limitazioni che potrebbero contribuire a spiegare le differenze tra l’alto grado di rischio di frattura e i deficit relativamente modesti della BMD osservati nel diabete. In particolare, la DXA non riesce a differenziare tra compartimento osseo corticale e trabecolare, valuta in modo insufficiente la micro-architettura ossea, la struttura o le proprietà materiali, e tende a sottostimare la BMD negli individui che sono piccoli o scheletricamente immaturi. Negli ultimi anni sono state sviluppate tecniche d’imaging ossea alternative come la tomografia computerizzata quantitativa periferica ad alta risoluzione (HRpQTC) e la risonanza magnetica.

La HRpQTC permette la valutazione quantitativa degli aspetti micro- e macro-strutturali dell’osso a livello periferico. Fornisce la capacità di valutare quantitativamente la BMD volumetrica (vBMD), indipendentemente nei compartimenti corticale e trabecolare. Inoltre, ha la capacità di quantificare le caratteristiche geometriche, micro-architetturali e meccaniche dell’osso corticale e trabecolare. La sua applicazione in soggetti con DM2 ha prodotto risultati contrastanti. In un piccolo studio trasversale condotto su 19 donne anziane con DM2, la porosità corticale era più alta a livello di radio e tibia in confronto ai valori di controllo, e la resistenza ossea compressiva a livello del radio, era significativamente minore 12. In una coorte di uomini più anziani con DM2, l’area totale della sezione trasversale dell’osso di radio e tibia era ridotta in rapporto al peso corporeo, così come la resistenza alla flessione nelle regioni corticali 13. In un altro studio sono state comparate le caratteristiche strutturali di radio e tibia in donne con e senza diabete in post-menopausa, con e senza fratture da fragilità 14. È stata dimostrata una maggiore porosità corticale e una minore forza ossea in presenza di diabete con fratture rispetto al diabete in assenza di fratture, mentre questi indici non differivano in assenza di diabete, indipendentemente dalla presenza di fratture. La maggior porosità si localizzava nelle regioni medio-corticale e periostale dell’osso compatto, ma non in quella endostale. In assenza di fratture, la porosità corticale nelle donne con diabete non differiva comunque dai valori di controllo. In un altro studio trasversale i deficit nell’osso corticale venivano osservati solo in un sottogruppo con complicanze microvascolari 15. Deficit modesti nella struttura dell’osso corticale in soggetti con DM2 sono stati riportati anche in un ampio studio di comunità, con riduzione della vBMD corticale, una porosità corticale e una minor area trasversale a livello della tibia 16. In soggetti con pregressa frattura si metteva in evidenza una minore vBMD corticale e una maggior porosità corticale a livello della tibia, mentre gli indici strutturali dell’osso trabecolare erano simili o più favorevoli in presenza di DM2. Questi risultati contrastanti si spiegano probabilmente con l’eterogeneità nella popolazione con DM e con la molteplicità dei fattori confondenti (età, sesso, BMI, durata di malattia, compenso metabolico).

La maggior parte degli studi che hanno utilizzato la HRpQTC nel DM2 hanno invece dimostrato una struttura ossea trabecolare normale o aumentata, rispetto al gruppo di controllo senza diabete. Peraltro, un certo numero di studi ha mostrato uno score osseo trabecolare (TBS) ridotto a livello della colonna vertebrale lombare nel DM2 17. Il TBS è un indice indiretto e non ben definito della struttura dell’osso trabecolare e ha un valore predittivo per frattura indipendente dalla densità minerale ossea. La misura del TBS può essere inaffidabile in soggetti obesi; comunque, un TBS ridotto nel DM2, almeno in alcuni siti scheletrici, porterebbe a concludere che le anormalità dell’osso trabecolare possano contribuire alla fragilità ossea caratteristica del DM2.

Gli studi sulla vBMD, sulla geometria e sulla forza ossea, sono stati condotti anche a livello del femore prossimale. È stata dimostrata una vBMD trabecolare più elevata a livello dell’anca in presenza di diabete, mentre la vBMD corticale, l’area trasversale ossea e lo spessore corticale erano simili nei diabetici e nei controlli. Sebbene le misure di forza ossea fossero generalmente aumentate in presenza di diabete, il rapporto tra carico e forza era simile a quello dei controlli, in ragione del sovrappeso/obesità in presenza di diabete. Nelle donne in post-menopausa con DM2 la vBMD integrale e trabecolare era ridotta, non quella corticale, mentre lo spessore corticale era ridotto nei soggetti con frattura 18.

Analogamente al DM2, anche nel DM1 è stato rilevato, mediante HRpQCT, deficit di matrice corticale e trabecolare. Nei DM1 le alterazioni strutturali risultavano più frequenti in presenza di malattia microvascolare.

Microdentellatura

La tecnica OsteoProbe è una tecnica relativamente nuova che misura la profondità della dentellatura ossea e quindi la resistenza alla penetrazione a livello della superficie periostale. La misurazione ci fornisce l’indice di forza ossea (BMSi) che esprime la capacità del materiale osseo di resistere a una forza localizzata. Si ritiene che valuti il cracking della matrice ossea, basato sull’assunto che il grado di separazione delle fibrille di collagene mineralizzate è un determinante della durezza ossea e condiziona l’inizio della lesione. Riduzioni del BMSi sono state dimostrate in diverse condizioni, inclusa l’osteoporosi post-menopausale e le fratture atipiche; queste differenze persistono anche dopo aggiustamento per BMD. La tecnica, quindi, mostra un potenziale per la determinazione delle anormalità che contribuiscono alla fragilità ossea e sono almeno parzialmente indipendenti dalle misure della BMD. Sono necessari, tuttavia, ulteriori studi per stabilire la relazione tra BMSi e le misure tradizionali della forza ossea, e il valore predittivo del BMSi per le fratture da fragilità.

A differenza dei risultati contrastanti ottenuti utilizzando le analisi derivate dalla HRpQCT per stimare la forza ossea, vi è accordo per una riduzione significativa nella forza materiale dell’osso valutata usando la microdentellatura. In uno studio su donne in post-menopausa è stato dimostrato che BMSi è significativamente ridotto nelle donne con diabete, anche dopo aggiustamento per l’indice di massa corporea (BMI); i livelli di emoglobina glicata erano inversamente correlati al BMSi 19. Furst et al. hanno segnalato una riduzione significativa di BMSi ridotto in 16 donne con DM2 in post-menopausa rispetto ai controlli, con una correlazione inversa tra BMSi e durata di malattia, anche dopo aggiustamento per multiple covariate, incluso il BMI 20. L’autofluorescenza cutanea, usata come surrogato della presenza di AGEs, era anch’essa inversamente associata al BMSi, a indicare un possibile ruolo di questi fattori nella patogenesi del difetto osseo.

I meccanismi responsabili delle alterazioni strutturali dell’osso corticale rimangono comunque scarsamente definiti. Un recente studio ha dimostrato che la massa grassa sottocutanea a livello della tibia è inversamente correlata al BMSi e alla vBMD corticale, e positivamente associata alla porosità corticale, suggerendo che un’aumentata adiposità locale possa contribuire, ma altri studi sono necessari. Infine, mancano ancora dati su alterazioni della struttura dell’osso corticale in altri distretti specifici.

Alterazioni nella matrice ossea: AGEs

Nei soggetti con diabete sono riportati livelli aumentati di AGEs. In studi preclinici è stato visto che gli AGEs hanno effetti inibitori su osteoblasti e osteoclasti, e il loro accumulo nella matrice ossea ha diversi effetti avversi sulle proprietà biomeccaniche. Studi recenti hanno messo in evidenza come la presenza di recettori di superficie per AGEs vada a interferire con l’attività osteoblastica, riducendo la sintesi di collagene di tipo 1, con conseguente riduzione della resistenza ossea e facilità ai microtraumi 21. Tale aspetto trova conferma in studi su topi con obesità sperimentale, in cui esami spettroscopici hanno evidenziato un eccesso di AGEs nell’area corticale del femore, con relativo aumento della sofferenza materiale dell’osso. Sono state anche dimostrate correlazioni positive tra livelli sierici e urinari di pentosidine, biomarker di AGEs, e il rischio di frattura nel DM2, che persistono dopo aggiustamento per BMI, a sostegno di un possibile ruolo patogenetico di AGEs nella fragilità ossea associata al diabete. I dati sugli AGEs circolanti e ossei nelle persone con diabete rimangono peraltro insufficienti per giungere a conclusioni definitive.

Guarigione delle fratture

Oltre all’aumento del rischio fratturativo, il diabete è associato anche a un’alterazione del processo di riparazione delle fratture ossee (Tab. II). In condizioni normali questo processo prevede una sequenza precisa di eventi biologici, divisi in tre fasi, infiammazione, riparazione e rimodellamento, ma il diabete e l’iperglicemia vanno a inficiare questo processo attraverso alterazioni qualitative e biochimiche. Studi su topi resi diabetici dimostrano un ritardo nel processo di riparazione, con un aumento di volume del callo osseo provvisorio. Si può ipotizzare che il bilancio del processo di differenziamento delle cellule mesenchimali staminali verso osteoblasti e adipociti venga alterato a favore di questi ultimi, forse attraverso una modificazione (sovra-espressione) dei livelli di PPAR-γ a livello del callo osseo. Questi dati trovano conferma anche in un’elevata adiposità del midollo osseo.

Gestione clinica

Valutazione del rischio di frattura

La predizione del rischio fratturativo negli individui affetti diabete è un importante argomento, che s’intreccia con i dati che riportano una BMD normale o aumentata. FRAX è un algoritmo che stima la probabilità di frattura osteoporotica nei successivi 10 anni, basandosi sui fattori di rischio clinico e i valori di BMD (Tab. III). FRAX sottostima il rischio di frattura di anca e di frattura per ogni sede scheletrica nelle persone con diabete, a eccezione del rischio di frattura della colonna vertebrale. Il diabete non modifica l’effetto dei fattori di rischio FRAX eccetto l’età, che ha un effetto maggiore sul rischio di frattura di anca nei soggetti più giovani. Peraltro, la durata del diabete rimane un importante determinante del rischio di frattura, almeno nelle donne in post-menopausa, e la sottostima della probabilità di frattura da parte di FRAX è sostanzialmente maggiore nelle donne con durata di malattia di 10 o più anni.

La durata di malattia potrebbe condizionare sia l’aumentato rischio di cadute, sia l’alterazione della forza e della qualità ossee, e le alterazioni dell’architettura ossea, che non sono catturate dalle misure della BMD. Un aggiustamento della probabilità stimata da FRAX con lo score osseo trabecolare può infatti migliorare la predizione di frattura; è stato anche suggerito che potrebbe essere appropriato sostituire il diabete alle artriti reumatoidi nel questionario FRAX e ridurre il T-score BMD di 0,5 SD. Al contrario la BMD, con o senza determinazione di FRAX, sottostima il rischio di frattura nel diabete, in particolare se presente una lunga durata di diabete.

Strategie di gestione

Misure generali

Ci sono solo poche evidenze su cui basare strategie per la prevenzione e il trattamento dell’osteopatia diabetica. Certamente, ogni strategia per mantenere un buon controllo glicemico e soprattutto ogni azione volta a evitare le ipoglicemie può aiutare a ridurre il rischio di frattura. Bisognerebbe evitare farmaci antidiabetici con effetti avversi scheletrici in soggetti con fattori di rischio aggiuntivi per frattura. Inoltre, dovrebbero essere consigliate altre misure e uno stile di vita utile alla funzione/struttura ossea, come garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D, l’esclusione del fumo, un ridotto consumo di alcol e una regolare attività fisica.

La valutazione del rischio di cadute dovrebbe entrare nella pratica clinica e, dove appropriato, dovrebbero essere proposte o sviluppate misure preventive, dal momento che programmi di prevenzione delle cadute in soggetti con DM2 e neuropatia periferica migliorano l’equilibrio e il cammino senza il rischio di effetti avversi seri, sebbene non ci siano dati sufficienti per valutare l’impatto sulla frequenza di cadute.

La riduzione di peso è un target desiderabile per molti pazienti con diabete. Tuttavia, essendo il calo di peso associato a perdita massa ossea, è anche possibile che questo si traduca in effetti avversi a livello scheletrico. Ci sono evidenze che quando il calo di peso è accompagnato a un’attività fisica abituale la perdita ossea possa essere attenuata o prevenuta in giovani soggetti obesi e la capacità fisica possa essere migliorata. Sarà anche importante definire gli effetti sullo stato e sul turnover osseo di diete variabili, in particolare delle diete restrittive iperproteiche o chetogeniche, che possono essere impiegate per favorire una perdita significativa di peso.

Alcuni studi hanno mostrato un aumento del rischio di frattura come conseguenza di interventi di chirurgia bariatrica. Gli effetti scheletrici della chirurgia possono variare a seconda delle procedure utilizzate, e certamente sono necessarie altre indagini per definire gli effetti a lungo termine dei diversi approcci chirurgici nella popolazione con diabete, peraltro favorevoli sullo prognosi generali, inclusa la mortalità a lungo termine.

Farmaci protettivi per l’osso

L’evidenza di un ridotto turnover osseo e una formazione ossea compromessa nel diabete fornisce il razionale per l’utilizzo di agenti anabolici nelle persone ad alto rischio di frattura, ma non sono disponibili studi nei quali siano stati confrontati gli effetti degli agenti anti-riassorbitivi e anabolici in soggetti con diabete, né dati sulla riduzione del rischio di frattura. Analisi di sottogruppo di un RTC indicano che il miglioramento della BMD si realizza in soggetti trattati con alendronato e con raloxifene, sia in presenza sia in assenza di diabete, e ugualmente un grande studio di coorte danese non ha riportato differenti risultati sulla riduzione del tasso di fratture osservate in risposta alla terapia con bifosfonati o raloxifene in persone con DM1, DM2 e in assenza di diabete.

Conclusioni

Il rischio di frattura, in particolare di anca, rimane quindi un problema significativo nelle persone con diabete, anche in considerazione dell’età della popolazione a rischio. Se la patogenesi della frattura è multifattoriale, non possiamo non sottolineare come gli interventi debbano comprendere ad ampio raggio tutte le possibili strategie, dall’ottimizzazione del compenso metabolico, allo sistematico evitamento delle condizioni di rischio, in particolare delle ipoglicemie che condizionano gli eventi attraverso il rischio di caduta. Il deterioramento della matrice ossea può essere annoverato tra le complicanze croniche del diabete, e il rischio fratturativo dovrebbe essere attentamente stimato, anche nella scelta delle strategie terapeutiche. Accanto a un buon controllo glicemico, dovrebbero essere promosse misure di stile di vita atte a migliorare la salute dell’osso e infine l’uso di farmaci per prevenire o trattare il rimodellamento (anti-riassorbitivi), che producono risposte positive sulla BMD simili a quelle misurabili in soggetti senza diabete.

Considerando l’alta morbidità e mortalità associate alle fratture, la prevalenza del diabete e l’allungamento della spettanza di vita, il problema dell’osteopatia diabetica e delle sue conseguenze è destinato a divenire un argomento di primaria importanza nella gestione globale della malattia. La corretta identificazione dei soggetti a rischio e lo sviluppo di strategie di prevenzione e trattamento sono i fondamenti per un miglioramento efficace della qualità delle cure.

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