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RASSEGNE

Nosografia, screening e diagnosi della retinopatia diabetica

M. Brambati, 
M.V. Cicinelli, R. Lattanzio, F. Bandello
La retinopatia diabetica (RD) è la più importante complicanza a livello oculare del diabete e rappresenta, nei paesi industrializzati, la principale causa di cecità fra i soggetti di età compresa fra i 20 e 65 anni. I sintomi possono essere scarsi o assenti, anche in presenza di gravi alterazioni retiniche. Risultano perciò fondamentali i programmi di screening, oltre a una corretta prevenzione, incluso il controllo dei fattori di rischio sistemici, come glicemia, ipertensione e dislipidemia. In questo capitolo vengono esposte le caratteristiche epidemiologiche e cliniche della RD, seguite dalle differenti metodiche di imaging per lo screening e la diagnosi della RD e delle sue complicanze.

La retinopatia diabetica (RD) è la causa principale di cecità acquisita negli adulti in età lavorativa nei paesi industrializzati; ha provocato globalmente l’1,9% della disabilità visiva (moderata o grave) e il 2,6% della cecità nel mondo secondo stime riportate nel 2010 1-3. I sintomi si manifestano spesso tardivamente, quando le lesioni sono già evolute, e ciò frequentemente limita l’efficacia dei trattamenti.
Le principali cause di riduzione visiva legate alla patologia di base includono l’edema maculare diabetico (EMD), l’emovitreo, il distacco di retina, e il glaucoma neovascolare. Un approccio completo, sia diagnostico che terapeutico, dovrebbe essere rivolto a ciascuna di queste complicanze della RD, e dovrebbe includere una valutazione globale del paziente, per individuare i fattori di rischio sistemici.

Epidemiologia e fattori di rischio

Globalmente, si stimano nel mondo circa 93 milioni di soggetti diabetici affetti da RD, di cui 17 milioni si trovano in uno stadio di malattia proliferante, e 21 milioni presentano un qualsiasi stadio di RD complicato da EMD 4.

Una meta-analisi basata su 35 studi internazionali (dal 1980 al 2008) comprendente circa 20.000 soggetti affetti da diabete mellito, ha dimostrato che circa un terzo della popolazione diabetica (34,6%) è affetto da RD 5. I principali fattori di rischio per lo sviluppo della RD sono durata del diabete e livelli di emoglobina glicata 5 6. Una volta instauratasi la malattia, il controllo glicemico sembra essere il fattore di rischio più importante per la progressione di malattia; gli studi che hanno indagato i restanti fattori di rischio e la storia naturale della RD sono elencati nella Tabella I.

Nei giovani con diabete di durata inferiore ai 5 anni e in età prepubere, la prevalenza di RD risulta trascurabile. Quando invece il diabete viene diagnosticato dopo i 30 anni, la prevalenza di retinopatia è del 20% dopo 5 anni di malattia, del 40-50% dopo 10 anni, e oltre il 90% dopo 20 anni 7. Pertanto, il 30-50% della popolazione diabetica è affetto da retinopatia in forma più o meno grave.

Il Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), il più importante studio epidemiologico sul diabete e le sue complicanze, ha esaminato una numerosa popolazione di soggetti diabetici tipo 1 e tipo 2, tra il 1980 e il 1988. Lo studio ha rilevato che, in un campione di pazienti con diabete tipo 1, l’incidenza di progressione di RD in 14 anni di follow-up era dell’86 e quella di progressione a malattia proliferante era del 37% 8. La prevalenza di EMD in 25 anni di osservazione, era del 29% in soggetti diabetici tipo 1, e del 25,4% in diabetici tipo 2 in terapia insulinica. I maggiori fattori di rischio per RD proliferante o EMD erano correlati al grado di retinopatia, ai livelli di emoglobina glicosilata e a quelli di albuminuria al baseline 9. Il WESDR inoltre dimostrò che il miglioramento del controllo metabolico e un trattamento tempestivo e mirato nei pazienti con diabete tipo 1 comportava una riduzione di incidenza di malattia proliferante e di EMD 10.

In Europa, il 3-4% della popolazione generale è affetto da RD, con una prevalenza maggiore in Francia, seguita dalla Germania 11. In Italia, non ci sono dati nazionali sulla prevalenza e incidenza della RD e inoltre non esiste un registro di pazienti con diabete mellito. Nonostante questi limiti, alcuni studi regionali 12 hanno evidenziato che la prevalenza di RD in Italia ricalca quella europea. I dati epidemiologici italiani disponibili mostrano che circa il 33% dei diabetici presenta un certo grado di RD, e che ogni anno l’1% viene colpito dalle manifestazioni cliniche più severe di questa patologia (RD proliferante e EMD).

Da questi dati si evince così come la RD rappresenti un grave problema di salute pubblica e un importante problema economico-sanitario. Infatti, ai costi diretti legati alla gestione della patologia, si aggiungono quelli indiretti, correlati all’invalidità lavorativa e sociale dei malati affetti da RD 13.

Eziopatogenesi

La RD è oggi definita più accuratamente come patologia neurovascolare piuttosto che solo come microangiopatia, poiché le alterazioni strutturali e funzionali delle cellule neuronali possono precedere e coesistere con i cambiamenti microvascolari 14. La RD e le sue complicanze, incluso l’EMD, si sviluppano come effetto dell’iperglicemia cronica sulle cellule retiniche endoteliali e neuronali 15.

I principali pathway attivati dall’iperglicemia e implicati nello sviluppo della RD sono: la stimolazione della via dei polioli (via della sorbitolo-aldoso reduttasi), della via del diacilglicerolo (DAG), l’attivazione della cascata infiammatoria e di leucostasi, l’incremento della produzione dei prodotti avanzati di glicosilazione (Advanced Glycation End-product, AGE). Questi processi aumentano il livello basale di stress ossidativo, causando una disfunzione e in ultimo l’apoptosi delle cellule neuronali retiniche. L’incremento dello stress ossidativo, inoltre, causa un danno a livello endoteliale, determinando un’alterazione nei meccanismi di regolazione del flusso sanguigno, una riduzione della perfusione capillare e una rottura della barriera emato-retinica interna, con aumento della permeabilità a livello degli strati retinici 16. Clinicamente, ciò si traduce da un lato in obliterazione capillare che evolve in ischemia retinica, iniziando nelle zone di retina periferica, e si estende verso la parte centrale (macula), e dall’altro in un accumulo di fluido negli strati retinici maculari (edema), con un effetto tossico nel lungo termine sui fotorecettori e sulle cellule ganglionari. L’edema retinico cronico determina la trasudazione di lipoproteine e lipidi che nel tempo si organizzano in essudati duri.

Le lesioni cliniche secondarie all’ischemia progressiva sono rappresentate dalle anomalie venose (duplicazione, irregolarità del calibro vascolare), dalle Intra-Retinal Microvascular Abnormalities (IRMA), e in stadi più avanzati, dall’insorgenza di neovascolarizzazioni epiretiniche o sulla testa del nervo ottico (RD proliferante). Questi neovasi sono costituiti da una parete unicamente endoteliale, e pertanto sono estremamente fragili, causando emorragie preretiniche ed endovitreali (emovitreo) anche spontaneamente. Nel tempo, i neovasi sviluppano una componente fibrotica avventiziale che tende a contrarsi, causando la formazione di membrane epiretiniche, bande trazionali vitreoretiniche e distacco di retina prevalentemente trazionale. Infine, quando tali neovasi, secondari all’ischemia retinica, crescono sulla superficie iridea, ostruiscono il trabecolato e impediscono il deflusso dell’umor acqueo, facendo aumentare pericolosamente la pressione intraoculare, con successivo danno irreversibile al nervo ottico (glaucoma neovascolare).

La più studiata citochina implicata nella patogenesi della RD proliferante e non, è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), liberato dalle cellule retiniche ipossiche. Il VEGF è responsabile sia della neoangiogenesi, sia dell’aumento della permeabilità capillare, e successivo edema maculare 17. Tuttavia, nella genesi dell’EMD, giocano un ruolo fondamentale anche altri pathway pro-infiammatori, ancora non perfettamente identificati, che includono il sistema renina-angiotensina, il pathway chinina-callicreina, il glutammato e l’eritropoietina.

La patogenesi della RD e in modo particolare dell’edema maculare è quindi multifattoriale; il conseguimento di una completa comprensione fisiopatologica si pone come presupposto fondamentale per mettere a punto nuove ed efficaci strategie farmacologiche e chirurgiche.

Classificazione

A livello internazionale, sono state proposte due classificazioni, una per la RD e una per l’EMD, allo scopo di migliorare la comunicazione fra oftalmologi e medici di medicina generale (Tab. IIA-B) 11. La RD si può manifestare in forma non proliferante (NPDR) o in forma proliferante (PDR). Questa classificazione si riferisce prevalentemente alle manifestazioni vascolari retiniche; tuttavia, è stato dimostrato che alterazioni nella funzione neurosensoriale si verificano prima dell’esordio clinico delle lesioni vascolari 12. La NPDR è lo stadio iniziale della RD ed è caratterizzata da microaneurismi, alterazione nella perfusione capillare retinica, essudati cotonosi multipli, emorragie a fiamma, e IRMA. Se non trattata la NPDR può evolvere nella forma proliferante. Quando si verifica emovitreo, per sanguinamento dei vasi anomali neoformati, o quando i neovasi occupano una porzione estesa della papilla ottica, anche in assenza di emovitreo, la RD proliferante è considerata ad alto rischio.

L’EMD può insorgere sia nella RD proliferante sia in quella non proliferante 19.

La definizione di EMD clinicamente significativo, proposta dall’Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) è la seguente:

1) presenza d’ispessimento retinico entro i 500 µm dal centro della macula;

2) presenza di essudati duri associati a ispessimento retinico entro i 500 µm dal centro della macula;

3) presenza di una zona d’ispessimento retinico delle dimensioni di un diametro papillare o più entro un’area di dimensioni di un diametro papillare dal centro della macula.

Questa scala si basa essenzialmente sulle fotografie stereoscopiche del fundus oculi e, anche se è ampiamente utilizzata a scopi di ricerca, non trova grande impiego nella pratica clinica 13. Per questo motivo è stata proposta una nuova classificazione semplificata dell’EMD, suddividendolo in quattro diverse forme, con diversa prevalenza:

• vasogenico (65%), caratterizzato da ispessimento retinico e dilatazioni vascolari, spesso associato al deposito di essudati duri;

• non vasogenico (23%), definito da ispessimento retinico senza dilatazioni vascolari identificabili;

• trazionale (5,5%), dovuto a un’alterazione dell’interfaccia vitreo-maculare;

• misto (6,5%), quando l’EMD trazionale è associato a una componente vasogenica o non vasogenica 21 22.

L’inserimento di ogni paziente in una di queste categorie risulta fondamentale al fine di individuare la corretta scelta del trattamento.

Screening

Le attuali evidenze scientifiche mostrano che l’attuazione di programmi di screening e il conseguente trattamento della RD, possono ridurre drasticamente la quota di cecità legata a tale patologia. L’efficacia dei trattamenti eseguiti per la RD risulta fortemente correlata alla tempestività dell’intervento. Pertanto risulta fondamentale l’adesione dei pazienti diabetici a programmi di screening, allo scopo di effettuare precocemente la diagnosi e garantire un corretto iter terapeutico 23.

Lo screening della RD può essere eseguito tramite le seguenti metodiche: oftalmoscopia (diretta e/o indiretta), biomicroscopia (lampada a fessura con lenti sia a contatto che non) con pupille dilatate; retinografia a colori o in bianco e nero. La retinografia digitale viene attualmente proposto come modello efficiente di screening; questo esame sfrutta la registrazione digitale dell’immagine ottenuta senza midriasi, e consente la trasmissione e la refertazione a distanza da parte di strutture di riferimento qualificate. Lo screening della RD con la retinografia digitale rappresenta un esempio vincente di telemedicina 24. La fluorangiografia (FA) retinica, invece, non è consigliata come metodo di screening della RD, in quanto è un esame di secondo livello.

Le raccomandazioni generali per lo screening della RD, come indicato dalle linee guida nazionali e internazionali, sono le seguenti:

• i pazienti con diabete tipo 1 dovrebbero effettuare una prima valutazione del fondo oculare in dilatazione, dopo 5 anni dalla diagnosi del diabete (o alla pubertà);

• i pazienti con diabete tipo 2 dovrebbero effettuare una prima valutazione del fondo oculare in dilatazione, alla diagnosi di diabete.

La frequenza dei controlli deve essere:

• in assenza di retinopatia, almeno ogni 2 anni;

• in presenza di retinopatia non proliferante lieve ogni 12 mesi;

• in presenza di retinopatia non proliferante moderata, ogni 6-12 mesi;

• in presenza di retinopatia più avanzata, a giudizio dell’oculista.

La gravidanza è un fattore di sviluppo o progressione della RD e pertanto, le donne diabetiche che pianificano di avere figli, dovrebbero essere sottoposte a un esame completo dell’occhio prima e durante la gravidanza, con un follow-up fino al parto. Il diabete gestazionale non rappresenta invece un fattore di rischio per RD.

Recentemente sono stati sviluppati dei dispositivi di imaging retinico che mirano a facilitare lo screening della RD senza incrementarne l’impatto economico. Questi dispositivi sono composti da una lente che viene collegata allo smartphone e lavorano come una fundus camera, sfruttando il principio dell’oftalmoscopia indiretta. Uno dei principali vantaggi è che questi strumenti sono portatili e possono anche valutare il segmento anteriore, mentre tra gli svantaggi si possono annoverare la necessità di dilatazione della pupilla e l’impossibilità di visualizzare aree di retina periferica 25.

Diagnosi

La FA è un esame utile nella RD per valutare le alterazioni della barriera ematoretinica, la presenza di aree non perfuse, il leakage di fluido proveniente dai vasi, le anomalie microvascolari e la presenza di neovasi. Essa è il principale parametro che guida il trattamento laser nella RD proliferante.

Nel corso degli anni, l’utilizzo della tomografia a coerenza ottica (OCT), dell’imaging retinico ultra-widefield e, in epoca più recente, dell’angiografia OCT (OCT-A), hanno rivoluzionato la diagnosi e la prognosi della RD.

L’OCT riveste un ruolo chiave nella diagnosi e nel follow-up dell’EMD. L’alterazione tomografica più frequente è rappresentata dall’ispessimento retinico, seguita dall’edema maculare cistoide e dal distacco sieroso del neuroepitelio. La presenza e il cambiamento di questi parametri guida la frequenza del trattamento. Inoltre, tale metodica permette di quantificare lo strato delle fibre nervose e delle cellule ganglionari e di confermare la diagnosi clinica di distacco di retina o di neovascolarizzazione epiretinica. L’OCT consente anche di identificare anomalie dell’interfaccia vitreo-retinica e di classificare EMD con componente trazionale.

L’imaging retinico ultra-widefield è risultato di grandissimo aiuto per diagnosticare e monitorare la RD 26. Per molti anni, la retinografia e la FA sono state eseguite mediante fundus camera tradizionali, capaci di catturare solo 30° della superficie retinica. Nei trial clinici, queste immagini venivano montate in una ricostruzione più ampia di 7 fotogrammi (7SF, ETRDS) in posizioni prestabilite (4 attorno al nervo ottico e 3 intorno alla macula). Le nuove tecniche di imaging widefield e ultra-widefield permettono di visualizzare il 90% della superficie retinica in un unico fotogramma.

Secondo recenti studi, tali metodiche sono in grado di aumentare il tasso di rilevamento di RD del 10% e di migliorare l’outcome del trattamento laser, rivolto sulle aree ischemiche rilevate alla FA e risparmiando ampie zone di retina perfusa.

Infine, l’OCT-A, è una nuova tecnica che utilizza gli strumenti OCT per evidenziare, nei vari plessi, i capillari retinici normali e quelli patologici senza l’iniezione di mezzo di contrasto. L’OCT-A è in grado di studiare la zona avascolare foveale, che risulta allargata nei soggetti con RD, le anomalie dei capillari (microaneurismi, ischemia, IRMA) e la presenza di neovasi. Oltre a fornire informazioni diagnostiche, l’OCT-A ha anche un valore prognostico, poiché la densità vascolare e le dimensioni dell’area foveale avascolare sono state correlate all’acuità visiva.

Nelle Figure 1 e 2 riportiamo l’imaging multimodale di retinopatia diabetica senza edema maculare e con edema maculare.

Conclusioni

La retinopatia diabetica rappresenta una delle complicanze più gravi del diabete in soggetti in età lavorativa. Per una corretta gestione, e per ridurre il suo peso sociale ed economico, occorre seguire uno stretto programma di prevenzione primaria (controllo dei fattori di rischio, tra cui glicemia, ipertensione arteriosa, dislipidemia), secondaria (identificazione precoce della retinopatia), e terziaria (evitare la cecità nei pazienti con RD). Lo screening della popolazione diabetica attraverso un esame oftalmoscopico/retinografia deve avere una distribuzione capillare sul territorio; l’invio telematico a centri di lettura certificati (telemedicina) sta assumendo un ruolo sempre più importante a questo scopo. Infine, il riconoscimento tempestivo dei pazienti da trattare e l’invio di tali soggetti ai centri di cura terziari è fondamentale per la prognosi e il recupero visivo.

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