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ARTICOLI ORIGINALI

Il latte di cammella può integrare il trattamento insulinico nei pazienti con diabete?

Miniero R, Mazza G.A., Aloe M., Mahadi A.M., Talarico V.
Numerose evidenze della letteratura pongono l’attenzione sulle interessanti proprietà biochimiche e peculiare composizione chimica del latte di cammella rispetto agli altri tipi di latte, umano e bovino. Questo latte ha dimostrato potenziali effetti benefici in diverse patologie, in particolare per le allergie alle proteine del latte vaccino e il diabete. Per il suo effetto ipoglicemizzante, osservato in particolare nel diabete mellito tipo 1, sia nell’uomo sia in modelli animali, il latte di cammella è stato proposto come una possibile terapia integrativa a quella classica con insulina. L’attività anti-diabetica del latte di cammella sarebbe conseguente a un’azione simile all’insulina e/o di regolazione immunitaria sulle beta cellule pancreatiche. Quest’azione sarebbe dovuta non solo all’alta concentrazione d’insulina rispetto a quella del latte di mucca, ma anche alla capacità delle proteine insulino-simili di superare la degradazione acida a livello gastrico.

Introduzione

Il latte materno (LM) contiene tutti i principi nutritivi essenziali per la crescita e lo sviluppo psicofisico del lattante. È quindi raccomandato come alimento esclusivo per i primi 5-6 mesi di vita e, dopo lo svezzamento, in aggiunta ai cibi non lattei per tutto il primo anno e oltre. Se l’allattamento materno non è possibile, o risulta insufficiente, si ricorre ai “latti formulati” derivati dal latte vaccino (LV). Nel nostro Paese in passato, soprattutto nelle aree rurali, sono stati utilizzati anche il latte di pecora, di capra, di asina, aneddoticamente quello di bufala e di cavalla. Nei paesi medio-orientali e asiatici (Africa nord-orientale, Somalia, Somaliland, Emirati Arabi, Arabia Saudita, Pakistan, India e Cina) è diffuso l’impiego di latte di cammella (LC), data l’abbondante presenza della specie in quelle aree.

Al genere Camelus appartengono due specie differenti: il cammello dromedario (Camelus dromedarius), a una gobba, (89% del totale) che vive prevalentemente in aree desertiche del Medio Oriente, Africa del Nord e Orientale, Asia del Sud e Orientale e Australia, e il Cammello Bactriano (Camelus bactrianus), a due gobbe (11% del totale), presente in climi più temperati come Cina del Nord e Orientale, Sud della Russia e Asia Minore, Mongolia e Kazakhstan. Il LC si presenta opaco, di colore bianco e aspetto schiumoso, quando leggermente agitato; ha un’ottima palatabilità, sapore dolce ma talvolta lievemente salato, in relazione sia allo stato d’idratazione dell’animale al momento della mungitura (stagionalità), che alla sua alimentazione. Il contenuto in proteine, lipidi, glicidi e sali minerali, seppur soggetto ad ampie variazioni stagionali, è riassunto e confrontato con quello di altre specie animali e con quello materno nella Tabella I. Tra le proteine, quella contenuta in maggiore quantità è la caseina (52-87%), con percentuali delle subunità β e α-1 di 65% vs 21%; percentuali ben diverse rispetto a quelle presenti nel LV, dove raggiungono rispettivamente il 36% e 38%. Di particolare interesse è che il LC risulta privo, come il LM, di β-lattoglobulina, uno dei principali allergeni coinvolti nell’allergia alle proteine del latte vaccino (APLV) e che rappresenta il 50% delle sieroproteine totali del LV. Nel LC la principale sieroproteina è, al contrario, l’α-lattoalbumina. Le caratteristiche dell’assetto proteico rendono quindi il LC più affine al LM rispetto a quello bovino, sia per quanto riguarda la digeribilità che la bassa allergenicità alle proteine del latte nei soggetti predisposti. La quota lipidica del LC, rispetto al LV, presenta: un minore contenuto di carotene, che potrebbe giustificare il suo colore più bianco, piccole quantità di acidi grassi a catena corta (6-8 volte meno) e un maggiore contenuto di acidi grassi a lunga catena. Il contenuto medio di acidi grassi insaturi si aggira intorno al 43%, specialmente acidi grassi essenziali, caratteristica che lo rende ancora di più simile al latte di donna. Il contenuto totale di minerali, espresso come ceneri, può variare da 0,60 a 0,90%. Tale range percentuale è attribuibile alla specie, all’alimentazione e all’introito idrico. Il contenuto di vitamina C, vitamina B3, acido folico, vitamina B12 e acido pantotenico (vit. B5) risulta essere superiore sia al LM che al LV. Le concentrazioni di tiamina (vit. B1) e piridoxina (vit. B6) sono perfettamente comparabili con quelle presenti nel LV, così come la concentrazione della vitamina E. Per la sua composizione il LC può quindi fornire al bambino buona parte del fabbisogno minimo giornaliero necessario di macro e micronutrienti, secondo la Recommended Dietary Allowance (RDA) e i livelli di assunzione di riferimento di nutrienti (LARN) italiani (2014). Analogamente al LM, il LC contiene inoltre una buona concentrazione di fattori antimicrobici ad azione battericida e fungicida quali immunoglobuline (1,64 mg/ml di immunoglobuline G contro i 0,67 mg/ml del latte di mucca e 0,70 mg/ml di quello di capra) e lattoferrina. Per quanto riguarda la concentrazione di lisozima, enzima presente nei tessuti dotato di attività battericida nei confronti di alcuni batteri (Gram+), questa è relativamente bassa rispetto al LM ma comunque più alta rispetto al LV.

Nei paesi medio-orientali e orientali il LC si consuma per lo più fresco, fornito dalle popolazioni nomadi o da piccoli allevamenti. Il suo uso e commercializzazione sono stati finora limitati a questi paesi, ma recentemente sia la FDA che l’Unione Europea ne hanno autorizzata l’importazione. I maggiori problemi posti alla commercializzazione del LC, al di fuori delle aree di produzione, riguardano le difficoltà di ottenere un metodo di pastorizzazione ottimale che non alteri la qualità del contenuto proteico e l’impossibilità, al momento, di produrre latte pastorizzato a lunga conservazione (UHT); per ovviare a tale problema, il LC da esportare è preparato congelato o in polvere. Recentemente sono inoltre sorti allevamenti di cammelli in Europa (Olanda e Belgio) e negli USA con produzione di latte fresco, in polvere o congelato.

Negli ultimi anni diversi ricercatori, soprattutto arabi, israeliani e pakistani hanno pubblicato, seppure su casistiche limitate, interessanti studi che dimostrerebbero come il LC possa essere impiegato con successo in varie patologie quali l’APLV, il diabete mellito (DM) tipo 1 e 2, l’autismo, la steatosi epatica, il morbo di Crohn e la diarrea acuta. Il valore terapeutico del LC è stato quindi oggetto di recenti revisioni che ne hanno sottolineate le auspicabili potenzialità. Lo “sdoganamento” del LC per i paesi occidentali ha aperto la possibilità di verificare, su più ampie casistiche, queste presunte potenzialità terapeutiche.

In particolare, per quanto riguarda il DM, il LC è stato oggetto di numerosi studi in vitro, su animali di laboratorio e sull’uomo, e rappresenta certamente quello più esplorato tra i vari campi di applicazione di quest’alimento in ottica nutraceutica.

Studi in vitro sugli effetti del LC sullo stress ossidativo

Per quanto riguarda gli studi in vitro, diversi autori si sono concentrati prevalentemente sul ruolo antiossidante del LC. Nei pazienti con DM, lo stato iperglicemico può favorire un aumento di produzione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), attraverso la via di glicazione non enzimatica, l’autossidazione del glucosio e le alterazioni della via dei polioli. Ciò si traduce in un aumento dei radicali liberi, che potrebbero avere un ruolo importante nella patogenesi del DM. Dall’altro lato si assiste a una riduzione dei livelli di antiossidanti non enzimatici come il glutatione, vitamina E e vitamina C e ciò può contribuire allo sviluppo delle complicanze del diabete. L’azione antiossidante del LC si manifesterebbe sia attraverso un incremento del glutatione sia, probabilmente, alla sua azione chelante di sostanze tossiche. Il LC possiede, come detto, alti livelli di vitamine (ad es. A, B2, C e E) e di sali minerali (per esempio, sodio, potassio, rame, magnesio e zinco) che agiscono anche come antiossidanti, utili nel prevenire il danno tissutale, associato ad agenti tossici.

Studi sul modello animale

Gli studi su animali di laboratorio sono numerosi e tutti indicativi di una potenziale azione antidiabetica del LC. I primi studi hanno confermato le speculazioni in vitro, sull’azione antiossidante del LC, con miglioramenti significativi dei livelli di malondialdeide, catalasi e glutatione in conigli diabetici dopo somministrazione del LC 12. Ma dati più significativi e concreti si sono avuti da successivi lavori che hanno dimostrato un ruolo ipoglicemizzante del LC quando somministrato a topi  e cani diabetici , sintetizzati nella Tabella II.

In alcuni di questi studi è stata anche dimostrata la capacità del LC di modificare l’assetto lipidico degli animali diabetici con una riduzione significativa del livello di colesterolo totale (CT), di trigliceridi (TG), di acidi grassi liberi (FFA), di fosfolipidi (PLS), di colesterolo LDL e VLDL-C e aumento di HDL-C significativo. Infine merita menzione lo studio di Hamad et al., che ha evidenziato un effetto positivo del LC sulla funzionalità renale ed epatica di topi diabetici rispetto a quelli trattati con latte di mucca e di bufala.

Studi clinici

Effetto Ipoglicemizzante

Le prime speculazioni sull’associazione positiva tra LC e DM sono emerse tra il 2002 e 2003, quando Agrawal et al. hanno dimostrato come somministrando per 3 mesi LC in pazienti con DM1 si osservasse un significativo effetto ipoglicemizzante. Successivamente, gli stessi autori hanno valutato l’efficacia a lungo termine e la sicurezza del LC, in aggiunta alla terapia insulinica nei pazienti con DM1 per un anno. La media dei livelli glicemici si riduceva sensibilmente passando da 119 ± 19 mg/dL a 95,42 ± 15,70 mg/dl (p < 0,005), così come le dosi medie di insulina.

Da qui sono state effettuate analisi di prevalenza con ricerche epidemiologiche che mostravano una bassa prevalenza di DM nelle comunità del nord-ovest del Rajasthan (Pakistan), suggerendo un nesso di causalità con il consumo abituale del LC. Questi primi studi epidemiologici sono stati recentemente ripresi evidenziando come nella popolazione del deserto del Rajasthan, che abitualmente consuma LC, nonostante la diffusa presenza di aplotipi HLA predisponenti al DM1, la prevalenza di diabete è sorprendentemente quasi zero.

Dopo queste prime osservazioni, altri studi, in soggetti con DM1, hanno dimostrato un effetto ipoglicemizzante del LC, con variazioni del livello di HbA1c, del profilo lipidico e dell’insulinemia in pazienti trattati sia con solo LC, che con quest’ultimo in associazione alla terapia convenzionale. Tali studi sono sintetizzati nella Tabella III e nella Figura 1.

Studi sull’effetto ipoglicemizzante del LC nel DM2 sono più limitati. Le prime evidenze derivano dal lavoro di Agrawal et al., nel quale sono stati somministrati 500 ml/die di LV a 14 maschi sani e 500 ml/die di LC a 14 maschi con DM2 per 3 mesi; successivamente dopo un mese di washout il regime terapeutico è stato invertito nei due gruppi per altri 3 mesi. La glicemia, l’insulinemia e HbA1c mostravano un trend migliore sia nei soggetti diabetici, sia nei controlli sani dopo la somministrazione del LC . Recentemente Ejtahed et al., somministrando 500 ml/die di LC pastorizzato a soggetti con DM2, hanno dimostrato un miglioramento dell’insulinemia nel gruppo trattato senza sostanziali modifiche nella glicemia, profilo lipidico e pressorio.

Andando ad analizzare il profilo di sicurezza, emerge come nessun importante evento ipoglicemico né effetti indesiderati siano stati osservati nei gruppi trattati con LC, dimostrandone perciò una buona accettabilità e sicurezza.

Meccanismo sulle complicanze del diabete

Successivamente, i lavori si sono concentrati sull’effetto del LC sulle complicanze del DM, come la nefropatia diabetica. Agrawal et al. hanno studiato ventiquattro pazienti diabetici tipo I con microalbuminuria andando ad analizzare l’HbA1c, la dose di insulina, la glicemia, la microalbuminuria, il profilo lipidico, C-peptide e insulinemia all’arruolamento e dopo la somministrazione di LC (500 ml/die) per sei mesi. Il risultato è stato un significativo miglioramento della microalbuminuria dopo aver ricevuto il LC per sei mesi, con un lieve aumento del BMI medio. La dose media d’insulina per ottenere il controllo glicemico si era significativamente ridotta (da 41,61 ± 3,08 a 28,32 ± 2,66; p < 0,01), cosi com’era evidente un cambiamento importante del profilo lipidico. Il LC mostrerebbe quindi un rilevante effetto ipoglicemizzante quando aggiunto al trattamento convenzionale.

Altre problematiche strettamente associate al DM sono le alterazioni dei lipidi plasmatici che rendono ragione delle varie complicanze vascolari e dell’aumentato rischio di malattie cardiache. Alcuni autori hanno trovato una significativa riduzione di LDL-C e TG nei pazienti con DM1 trattati con il LC per 6 mesi. In particolare, tale dato assumeva maggior rilevanza quando il LC era somministrato come terapia adiuvante nei pazienti con DM1, con riduzione del livello di colesterolo totale (TC) e TG del 25% e 37%, rispettivamente, dopo trattamento con LC per 16 settimane; tuttavia, non vi erano differenze significative di HDL, LDL e VLDL dopo il trattamento 26. Al contrario, lo studio condotto da El-Sayed et al. mostrava come nei pazienti trattati con solo LC erano diminuiti significativamente sia i livelli di TG di circa tre volte che di TC e LDL-C, di circa due volte rispetto al gruppo con solo terapia insulinica. Dato più interessante si aveva nel gruppo trattato in combinazione con insulina e LC che mostrava una significativa riduzione di TG e TC (di circa il 45%) e LDL-C (di circa il 30%), ma anche un aumento del livello di HDL-C (da 41 mg/dL a 49 mg/dl).

Le conclusioni alle quali portavano questi lavori, erano un miglioramento della qualità di vita dei pazienti diabetici trattati con LC rispetto ai controlli, in ragione del migliore controllo della malattia dal punto di vista metabolico.

Infine, un altro aspetto interessante è quello riguardante il possibile effetto benefico del LC sulla guarigione delle ferite del diabetico. È stato ipotizzato che le proteine del siero LC siano in grado di accelerare la guarigione delle ferite nei pazienti diabetici, migliorando la risposta immunitaria delle cellule dei tessuti interessati. Il LC contiene un gruppo variegato di proteine come l’albumina sierica, α-lattoalbumina, le immunoglobuline, la lattoferrina e le proteine di riconoscimento del peptidoglicano, con azioni immunologiche in grado di intervenire nel processo di guarigione. Badr ha dimostrato che le proteine del LC riducono significativamente le dimensioni delle ferite nei topi resi diabetici e poi nutriti per 1 mese con LC. Questo risultato è stato correlato con vari reperti istopatologici, come l’aumento dell’attività di cicatrizzazione, la neo-angiogenesi, la formazione di tessuto di granulazione e il rimodellamento della matrice extracellulare.

Meccanismi d’azione

La ragione che sottende l’effetto insulino-simile del LC rimane al momento ancora poco chiara e diverse sono le ipotesi proposte. È noto come la terapia insulinica sia efficace solo se somministrata per via parenterale, poiché se somministrata per via orale l’insulina s’inattiva nell’ambiente acido dello stomaco e viene degradata dagli enzimi digestivi. Il LC contiene circa 52 micro unità/ml di proteine insulino-simili, contenuto notevolmente superiore a quello del LV (16,32 micro unità/ml) rispetto al quale ha anche un contenuto più elevato di zinco, che svolge un ruolo chiave nell’attività secretoria dell’insulina nelle beta cellule del pancreas. Alcuni autori, avvalendosi di tecniche di bioinformatica per studiare il ruolo e le caratteristiche dell’insulina presente nel LC, hanno dimostrato come l’insulina umana e quella di cammella siano essenzialmente simili e che quindi entrambe, a contatto con le proteasi del tratto digerente, vengono completamente degradate. Una spiegazione possibile della maggior resistenza alla degradazione dell’insulina del LC, può essere trovata nelle caratteristiche uniche di tale latte 36. Esso, infatti, non coagula facilmente a pH basso, ha una buona capacità tampone, ha proporzioni differenti di caseine e acidi grassi e produce micelle lipidiche più larghe rispetto a quanto osservato nei latti degli altri mammiferi. È stato ipotizzato quindi che, l’insulina del LC venga incapsulata in tali micelle e passi attraverso lo stomaco direttamente nell’intestino. Non si ha comunque certezza della presenza d’insulina in tali micelle. Alcuni autori hanno inoltre evidenziato come le sequenze amminoacidiche di molte proteine contenute nel LC siano ricche di emicistina, caratteristica che conferisce somiglianza di superficie con i peptidi della famiglia dell’insulina e conseguente effetto protettivo sulle β-cellule pancreatiche; tale effetto è stato ipotizzato per il fatto che l’insulina del LC, inducendo uno stato di euglicemia, permetterebbe un risparmio dell’attività delle β-cellule pancreatiche preservandone la funzione nel tempo e poiché il LC agirebbe a livello del recettore per l’insulina umana (HIR) e delle sue relative vie di segnalazione intracellulare.

Conclusioni

La letteratura è ormai sufficientemente probativa per un possibile ruolo terapeutico, di integrazione al trattamento insulinico, del LC nella gestione del diabete, in quanto in grado di ridurre i livelli di glicemia, di HbA1c, del fabbisogno di insulina e di limitare le complicanze abbassando i livelli di colesterolo, migliorando la funzionalità epatica e renale, riducendo lo stress ossidativo e promuovendo la guarigione dalle ferite. La disponibilità del LC anche in Europa e negli USA, aprirebbe la possibilità di strutturare nuovi e più ampi studi per confermare i dati finora ottenuti su casistiche selezionate, sia dal punto di vista etnico che socio economico e assistenziale. Se queste esperienze saranno confermate, è ipotizzabile che il LC possa in futuro rappresentare un supporto nutraceutico, con ruolo non ancillare, nella gestione del paziente pediatrico e non, con diabete sia di tipo 1, che di tipo 2.

Conflitto di interessi

Nessuno

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