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CASI CLINICI

Ipoglicemia severa indotta da interazione tra farmaci

Tomaselli L, Giusti M.A.

Storia clinica

Un uomo di 65 anni M.G. (peso 97 kg; altezza 175 cm; indice di massa corporea, BMI, 31,7 kg/m2) sordomuto dalla nascita, con diabete mellito tipo 2 da almeno 10 anni, in trattamento con glimepiride 4 mg/die, viene ricoverato presso il nostro Reparto di Endocrinologia dell’ARNAS Garibaldi Nesima di Catania. Il signor M.G. è accompagnato dal fratello, anch’egli sordomuto, ma capace in qualche modo di comunicare con terzi.

Nelle prime ore del mattino il fratello riferisce di aver trovato il paziente privo di sensi. Chiamato il 118, per il riscontro di glicemia capillare 19 mg/dl, vengono somministrate e.v. 6 fiale di glucosio al 33%. Il paziente si riprende (glicemia 63 mg/dl) e viene condotto al Pronto Soccorso dell’Ospedale Garibaldi. Dopo circa un’ora nuova crisi ipoglicemica: 20 mg/dl, trattata anch’essa con glucosata ipertonica e.v. Dopo altre 3 ore il paziente presenta clonie senza perdita di coscienza e con riscontro nuovamente di ipoglicemia. Viene trattato con glucosata ipertonica, una fiala di glucagone i.m. e viene iniziata infusione con glucosata al 5% e.v.

Nel primo pomeriggio viene trasferito presso la nostra UOC per le procedure diagnostiche e terapeutiche del caso.

Anamnesi

L’anamnesi raccolta con il fratello, anch’egli sordomuto dalla nascita, risulta lacunosa. Riferisce familiarità per neoplasie, anche la sorella è sordomuta. Non si è in grado di evincere le condizioni cliniche dei genitori, entrambi deceduti. Il paziente si alimenta in modo irregolare, viene riferito che spesso salta i pasti. Fino a qualche anno fa beveva notevoli quantità di alcolici, pare che di recente avesse notevolmente ridotto l’abuso di alcol.

Il paziente era seguito dal medico curante, che aveva anche prescritto nebivololo 5 mg/die e ramipril 2,5 mg/die per l’ipertensione arteriosa, terazosina 5 mg/die per la riferita ipertrofia prostatica benigna. Recentemente il paziente aveva accusato pollachiuria e stranguria, motivo per cui aveva assunto nei due giorni precedenti pefloxacina 400 mg, una compressa ogni 12 ore.

Esami di laboratorio e decorso clinico

Al PS erano stati rilevati i seguenti parametri biochimici: transaminasi, albumina, fibrinogeno, PT, aPTT, pseudo-colinesterasi, bilirubina totale e frazionata, gamma-GT e fosfatasi alcalina erano tutte nei limiti della norma. All’emocromo: GB 20 x 10^3/µL (4,0-10,0), GR 4,39 x 10^6/µL (4,0-6,0), Hb 12,9 g/dl (13,0-17,5), PLT 198 x 10^3/µL (150-450). Il paziente presentava una funzione renale alterata: GFR calcolato con MDRD 30 ml/min/1,73 m2, creatinina 2,3 mg/dl, urea 162 mg/dl. Nulla da rilevare alla Rx torace e alla TC dell’encefalo. All’ECG: ritmo sinusale a FC 85 b/pm, ingrandimento atrio sinistro, BAV I grado.

Al momento del ricovero in reparto si rileva: glicemia 45 mg/dl, pressione arteriosa (PA) 110/60 mmHg, temperatura 36,7°C, saturazione O2 94% in aria ambiente, FC 82 b/min. Diuresi conservata.

I parametri biochimici si confermavano tutti nella norma. L’emoglobina glicosilata risultava essere 5,9% (41 mmol/mol). La funzione renale era in peggioramento: GFR calcolata con MDRD 16 ml/min/1,73 m2, creatinina 4 mg/dl, urea 197 mg/dl, sodio 123 mEq/L, potassio 3,7 mEq/L. All’esame urine proteine 20 mg/dl (v.n. < 20), nitriti assenti; al sedimento tappeto di leucociti, > 40 emazie/campo. Si programma controllo della funzione renale giornaliera e terapia reidratante. Dopo tre giorni di trattamento con soluzione fisiologica gli indici di funzione renale rientrano nei limiti della norma: GFR calcolata con MDRD 101 ml/min/1,73 m2, creatinina 0,81 mg/dl, urea 46 mg/dl, sodio 138 mEq/L, potassio 4,3 mEq/L. Si esegue anche il dosaggio della microalbuminuria/creatininuria risultato nella norma (10 mg/g). La funzione renale rimane inalterata durante il ricovero.

Il paziente aveva assunto la glimepiride e la pefloxacina fino al giorno prima, transitoriamente venivano sospesi anche nebivololo, terazosina e ramipril.

Alle 22:30 dello stesso giorno, dopo aver cenato senza sospendere il trattamento e.v. con glucosata al 5%, si registra un nuovo episodio di ipoglicemia: 20 mg/dl, senza perdita di coscienza, trattata di nuovo con glucosata ipertonica e.v.

Il giorno successivo, permanendo una bassa glicemia in assenza di trattamento ipoglicemizzante da quasi due giorni, iniziava trattamento con octreotide, 0,1 mg sottocute ogni 8 ore. Dopo 3 somministrazioni di questo farmaco il paziente non presenta più ipoglicemie, anzi i valori di glicemia capillare aumentano fino a 180‑200 mg/dl. Sospeso il trattamento con octreotide, viene iniziato trattamento con linagliptin 5 mg/die, con il quale il paziente ha mostrato, nei giorni successivi, un buon compenso glicemico.

In seguito sono stati reintrodotti i farmaci precedentemente sospesi: nebivololo, ramipril e terazosina, senza osservare nessuna modifica del compenso glicemico. È stato contattato il medico curante per metterlo al corrente dell’accaduto e sensibilizzarlo sull’argomento.

Discussione

L’ipoglicemia rappresenta il principale fattore limitante nella terapia del diabete. Nel diabete tipo 2 la frequenza di ipoglicemia severa riportata in letteratura è più bassa rispetto al diabete tipo 1. Spesso però l’ipoglicemia in pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali è più insidiosa e di lunga durata.

Il nostro paziente presenta diversi fattori di rischio riguardo all’ipoglicemia: l’età, la lunga durata del diabete, l’alimentazione errata, forse l’abuso di alcol, la sua difficoltà a relazionarsi con gli altri, la mancanza di assistenza affidabile da parte della famiglia. Il trattamento effettuato dal paziente (beta-bloccante e ace-inibitore), associato all’uso di sulfaniluree per il trattamento del diabete, rende questo rischio ancora più temibile. Anche l’insufficienza renale rappresenta un importante fattore di rischio; il paziente ha presentato un quadro di insufficienza renale acuta di cui non è stato possibile determinare la precisa causa. L’insufficienza renale si è peraltro risolta dopo qualche giorno di trattamento reidratante.

Le sulfaniluree stimolano la secrezione endogena di insulina in maniera glucosio-indipendente: interagiscono con la subunità SUR1 accoppiata con il canale per il K+-ATP dipendente della cellula beta-pancreatica bloccandolo; la conseguente depolarizzazione provoca l’apertura dei canali per il Ca++ voltaggio-dipendenti, favorendo l’ingresso di calcio dentro la cellula, che a sua volta provoca esocitosi delle vescicole contenenti insulina. Dato il loro peculiare meccanismo d’azione possono provocare ipoglicemia, un comune e noto effetto avverso del trattamento con le sulfaniluree. Attualmente nella pratica clinica sono utilizzate glibenclamide, glipizide, glimepiride e gliclazide.

In uno studio di metanalisi glibenclamide è stata messa a confronto con le altre sulfaniluree, dimostrando un rischio maggiore di ipoglicemia rispetto alle altre sulfaniluree. Inoltre è stato individuato un rischio relativo di ipoglicemia di 2,23-3,58 per gliclazide, di 1,42-1,24 per glimepiride e di 2,96 per glipizide.

La glimepiride assunta dal paziente ha un effetto più contenuto sulla secrezione di insulina, e quindi presenta un minor rischio di provocare ipoglicemie rispetto alla glibenclamide; la presenza però di un metabolita attivo eliminato per via renale potrebbe aumentare questo rischio in caso di insufficienza renale. Altre sulfaniluree, come la gliclazide a rilascio modificato, mostrano un rischio di ipoglicemia inferiore.

Sebbene l’anamnesi raccolta con il fratello non sia del tutto affidabile, non sembra che il paziente abbia presentato in precedenza crisi ipoglicemiche gravi.

Il rischio di ipoglicemie aumenta notevolmente quando un paziente viene trattato contemporaneamente con altri farmaci, a causa delle complesse interazioni farmacologiche possibili. Questo sembra il caso del nostro paziente, visto che l’ipoglicemia grave si è manifestata dopo l’assunzione di pefloxacina.

La pefloxacina fa parte della famiglia degli antibiotici fluorochinolonici, tra i più prescritti al mondo, spesso utilizzati nei casi di infezione delle vie urinarie. Tra gli eventi avversi di questa classe di antibiotici sono indicati come “comuni” l’ipoglicemia, ma anche l’alterata tolleranza al glucosio. La gatifloxacina, appartenente alla suddetta classe di farmaci, è stata ritirata dal commercio nel 2006 per i suoi gravi effetti sull’omeostasi glicemica.

Anche se l’esatto meccanismo non è pienamente conosciuto, gli studi suggeriscono che i fluorochinolonici possono aumentare la secrezione di insulina bloccando i canali del potassio ATP dipendenti (subunità Kir-6) nelle cellule ß pancreatiche. È confermato comunque da diversi studi di confronto che il rischio di ipoglicemia è maggiore con la somministrazione di fluorochinolonici rispetto ad altre classi di antibiotici, come l’azitromicina, sia nei pazienti diabetici in trattamento che nei pazienti non diabetici o con diabete trattato solo con dieta.

Il trattamento contemporaneo con sulfanilurea e chinolonico aumenta il rischio di ipoglicemia, probabilmente perché le due molecole hanno un meccanismo d’azione simile. In uno studio retrospettivo è stata calcolata la frequenza di ipoglicemie in una popolazione di soggetti con diabete in trattamento con glibenclamide o glipizide, ai quali erano state prescritte diverse classi di antibiotici; anche in questo caso il trattamento con levofloxacina e ciprofloxacina provocava un maggior numero di ipoglicemie rispetto a azitromicina, cefalosporine e amoxicillina. Ma veniva fatto notare che anche altri antibiotici, come il trimetoprim sulfametossazolo o il metronidazolo possono essere causa di ipoglicemia nei pazienti in trattamento con sulfaniluree, anche se con un meccanismo d’azione diverso.

In caso di ipoglicemia persistente da sulfaniluree il trattamento di scelta è la somatostatina. In particolare viene impiegato l’octreotide, un analogo della somatostatina sintetico a lunga durata d’azione che si lega ai recettori somatostatina-2 sulle cellule ß pancreatiche, impedendo l’afflusso di calcio all’interno della cellula e bloccando quindi la secrezione di insulina. In caso di trattamento breve gli effetti collaterali sono tollerabili. Può essere somministrato come bolo di 0,05 mg seguito da infusione di 0,025 mg/h endovena o 0,05-0,1 mg sottocute ogni 6-12 ore. Si raggiunge un picco in 15-30 minuti e la durata d’azione è 6-12 ore. L’octreotide si è rivelato il trattamento di scelta, poiché riduce il fabbisogno infusionale di glucosio e il numero degli episodi ipoglicemici.

Nel nostro paziente l’impiego dell’octreotide ha effettivamente determinato la scomparsa degli episodi ipoglicemici. Tenendo conto della sua funzionalità renale e dell’episodio di insufficienza renale acuta da causa imprecisata verificatosi durante la degenza è stata iniziata terapia con linagliptin 5 mg, una compressa al giorno.

Gli inibitori dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), impedendo la degradazione delle incretine (GLP-1 e GIP) da parte dell’enzima DPP-4, aumentano la secrezione insulinica in maniera glucosio-dipendente con rischio di ipoglicemia molto basso. Tra le “gliptine” linagliptin è l’unica che viene eliminata quasi interamente per via biliare, rendendo così questo farmaco particolarmente indicato per pazienti con alterata funzionalità renale, anche con GFR < 15 mL/min/1,73 m2 o in terapia dialitica, senza necessità di adeguamento della dose.

Conclusioni

Per il trattamento del diabete nei pazienti considerati “fragili”, con molteplici fattori predisponenti a eventi ipoglicemici (stile di vita irregolare, uso inappropriato dei farmaci specifici o in politerapia, glicemia inavvertita, età avanzata) non sembra opportuno l’uso delle sulfaniluree, farmaci la cui sicurezza è oggigiorno oggetto di dibattito.

I fluorochinoloni sono antibiotici largamente utilizzati, ma nonostante la loro buona tollerabilità sono stati associati a diverse reazioni avverse clinicamente importanti tra cui le alterazioni glicemiche, dato che dovrebbe essere tenuto in considerazione, specie nel caso di pazienti in trattamento con sulfaniluree. L’interazione tra farmaci dovrebbe essere sempre tenuta presente nei pazienti più fragili e trattati con diverse classi di farmaci.

La conoscenza di tali rischi è essenziale per un rapido riconoscimento degli eventi e un intervento tempestivo ai fini della risoluzione.

Appropriato è l’impiego dell’analogo della somatostatina dal momento che le ipoglicemie indotte dalle sulfaniluree, dato il loro meccanismo d’azione, risultano essere refrattarie alla terapia con glucosio.

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