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RASSEGNE

Impatto dei “nuovi” farmaci antidiabetici nella storia naturale della nefropatia

Greco E.V, Bacci S, Palena A.P, Rauseo A, De Cosmo S
Il diabete mellito tipo 2 (DMT2) è un rilevante problema sanitario per l’elevata incidenza di complicanze. La nefropatia diabetica (ND) è una complicanza cronica del DMT2, e la più comune causa di insufficienza renale cronica terminale (end-stage renal disease, ESRD). I controlli glicemico e pressorio riducono il rischio di ND. La gestione del diabete è complessa, multidisciplinare e costosa nei pazienti affetti da DMT2 e malattia renale cronica (MRC). Nuove opzioni terapeutiche si rendono necessarie per ridurre le complicanze e lo sviluppo di ND. Trial clinici con le terapie a base di incretine hanno dimostrato di ridurre l’albuminuria e rallentare il declino della velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) nel DMT2 complicato da MRC. Questi farmaci sembrano avere effetti metabolici ed emodinamici che potrebbero ridurre il rischio di malattia renale diabetica; vi è un crescente interesse nell’identificare queste azioni nefroprotettive. Gli inibitori dei cotrasportatori sodio-glucosio tipo 2 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2), gli ipoglicemizzanti orali più recenti, avrebbero un effetto nefroprotettivo non solo riducendo la glicemia attraverso l’escrezione di glucosio con le urine, ma anche la pressione arteriosa (PA), ed effetti diretti a livello renale quali riduzione dell’iperfiltrazione e della pressione intraglomerulare. Studi clinici condotti con gli SGLT2 inibitori hanno dimostrato che essi riducono l’emoglobina glicosilata, la PA e l’albuminuria. Da considerare che questi farmaci, a causa del loro peculiare meccanismo d’azione, sono meno efficaci nel migliorare il controllo glicemico nei pazienti con alterata funzione renale. Nonostante ciò, è auspicabile che un precoce e mantenuto controllo sia glicemico che del peso corporeo, in associazione alla riduzione della progressione verso la macroalbuminuria ottenuti con le terapie a base di incretine e gli SGLT2 inibitori, preserveranno a lungo termine la funzione renale con riduzione dei casi di ESRD.

Il diabete mellito tipo 2 (DMT2) determina l’insorgenza di complicanze croniche micro- e macrovascolari, con un impatto rilevante da un punto di vista non solo sanitario, ma anche socio-economico. Una delle più temibili è la nefropatia diabetica (ND), definita dalle alterazioni strutturali e cliniche che descrivono la patologia renale nel diabete mellito. La sua prevalenza è elevata nei paesi occidentali, e negli Stati Uniti rappresenta la causa di circa il 50% dei nuovi casi di insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD), che necessita di terapia renale sostitutiva (emodialisi o trapianto). Inoltre la ND rappresenta di per sé un rilevante fattore di rischio per malattie cardiovascolari (CV), la causa principale di mortalità e morbilità nel diabete 1.

La ND si sviluppa a causa di fattori metabolici e alterazioni metaboliche, tra cui l’iperglicemia svolge un ruolo preponderante. Anche l’obesità favorisce l’ipoperfusione e l’iperfiltrazione glomerulare e, associata all’ipertensione arteriosa, porta allo sviluppo e alla progressione della ND. Nel paziente affetto da DMT2, le caratteristiche istologiche della ND sono variabili, con prevalenti lesioni glomerulari in alcuni casi, oppure vascolari o tubulo-interstiziali, o non è evidenziabile una patologia renale significativa. Clinicamente la ND è caratterizzata da un’aumentata permeabilità glomerulare all’albumina, con sviluppo di micro- e macroalbuminuria, un progressivo declino della velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR), sino allo sviluppo di ESRD e ipertensione arteriosa. Alla comparsa della macroalbuminuria, ma anche in presenza di microalbuminuria, il filtrato glomerulare tende a ridursi progressivamente. In effetti, la ND nel DMT2 si caratterizza per una maggiore eterogeneità con una percentuale significativa di pazienti che sviluppano una riduzione del GFR, pur in presenza di normoalbuminuria 2. Nel DMT2, la prevalenza di microalbuminuria è di circa il 30%; fino al 10-15% dei soggetti può presentare microalbuminuria o talvolta un quadro di nefropatia conclamata già alla diagnosi. Anche valori di albuminuria nel range normale-alto comportano un aumentato rischio di malattie CV, la principale causa di morbilità e mortalità nel paziente diabetico nefropatico 3.

La gestione dell’iperglicemia, in associazione all’ottimizzazione dei valori di pressione arteriosa (PA) con l’utilizzo, laddove appropriato, di farmaci bloccanti il sistema renina-angiotensina-aldosterone (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS), rappresenta la strategia terapeutica cruciale per la prevenzione e il trattamento della ND. Però, nonostante i moderni approcci per il trattamento dell’iperglicemia e dell’ipertensione arteriosa, è presente un rischio residuo ancora molto rilevante di sviluppo e progressione delle complicanze renali. La terapia con gli ipoglicemizzanti orali (IO) tradizionali, oltre ad avere un impatto limitato sul controllo glicemico, può essere gravata da effetti collaterali quali rischio di ipoglicemia e aumento ponderale 4. Quindi il loro utilizzo può essere fortemente limitato dalla presenza di malattia renale cronica (MRC), che può determinare un rischio elevato di ipoglicemia a causa di un diminuito metabolismo ed eliminazione della maggior parte dei farmaci ipoglicemizzanti e, per una minore attività di gluconeogenesi renale. Pertanto, in caso di riduzione del GFR, è indispensabile un’attenta selezione degli IO da utilizzare, oltre che un appropriato adeguamento della loro dose.

Verso lo sviluppo di nuovi farmaci antidiabetici

Il peggioramento della funzionalità renale nel paziente affetto da DMT2 si associa a un progressivo aumento della mortalità per cause CV, è quindi particolarmente utile adoperare dei farmaci che abbiano un effetto nefroprotettivo. Per la gestione dell’iperglicemia è altresì necessaria una scelta oculata dei farmaci ipoglicemizzanti, soprattutto nell’attuale periodo in cui le classi di farmaci a disposizione sono numerose. I nuovi farmaci antidiabetici adoperati per il trattamento del DMT2 pongono le basi per la fenotipizzazione del trattamento in base alle caratteristiche individuali dei pazienti, al fine di prevenire le complicanze e gli eventi CV. Alcuni nuovi farmaci antidiabetici hanno dimostrato di agire anche sui fattori di rischio delle complicanze CV e renali.

Le terapie a base di incretine, quali gli agonisti del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1R) somministrati per via iniettiva e gli inibitori dell’enzima dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) che inibiscono la degradazione del GLP-1, somministrati invece per via orale, potrebbero conferire nefroprotezione nell’ambito dei loro effetti pleiotropici, attraverso meccanismi aggiuntivi che differiscono dall’azione ipoglicemizzante.

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio tipo 2 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2) sono farmaci che vengono somministrati per via orale, agiscono inibendo prevalentemente il SGLT2 localizzato a livello del tubulo contorto prossimale e inducendo glicosuria, con conseguente effetto di riduzione della glicemia, si sono dimostrati efficaci nel prevenire le complicanze CV e renali del diabete.

Nell’ultima decade sono stati condotti numerosi trial clinici di outcome CV con i nuovi farmaci antidiabetici, e in molti di questi sono emerse rilevanti informazioni su potenziali effetti benefici a livello renale, anche non direttamente correlati alle variazioni glicemiche.

Le terapie a base di incretine: agonisti dei recettori del GLP-1 e nefroprotezione

Il GLP-1 è secreto principalmente dalle cellule L dell’ileo distale e del colon, e le azioni sono mediate dal suo recettore, il GLP-1R, una proteina transmembrana associata alle proteine G. Le cellule L rilasciano il GLP-1 stimolate dal glucosio luminale attraverso la via del cotrasportatore sodio-glucosio 1 (SGLT1), ma anche in risposta a carboidrati, proteine, amminoacidi, acidi grassi a corta catena.

A livello renale nell’uomo i recettori del GLP-1 sono stati individuati nei tubuli prossimali, nelle cellule mesangiali e nelle cellule muscolari lisce vascolari preglomerulari 5. Un importante meccanismo di protezione renale potrebbe essere legato all’effetto diuretico e natriuretico del GLP-1, ottenuto attraverso l’inibizione dell’isoforma 3 dello scambiatore sodio-idrogeno (sodium-hydrogen exchanger 3, NHE3), localizzata a livello dell’orletto a spazzola del tubulo contorto prossimale in un complesso che contiene anche la DPP-4, attraverso la via della protein-chinasi A e della pompa Na+/K+ ATPasi.

Inoltre, sia l’insulina che il glucosio stesso regolerebbero l’attività della NHE3 e dei SGLT renali, suggerendo un’azione natriuretrica indiretta del GLP-1 6.

Da un punto di vita emodinamico, gli agonisti del GLP-1R in condizioni fisiologiche sembrano indurre un’iperfiltrazione glomerulare con incremento del GFR. Un effetto diretto di vasodilatazione dell’arteriola afferente potrebbe spiegare questo, ipotizzando un’azione mediata dal GLP-1R delle cellule muscolari lisce vasali glomerulari. Nei pazienti con DMT2, gli agonisti del GLP-1R inibirebbero invece numerosi mediatori implicati nel processo di iperfiltrazione glomerulare, modificando l’emodinamica renale e conferendo potenzialmente un’azione nefroprotettiva (Fig. 1). I meccanismi attraverso i quali il GLP-1 ridurrebbe l’iperfiltrazione glomerulare potrebbero essere il ripristino del feedback tubulo-glomerulare per un aumentato apporto di sodio alla macula densa, l’inibizione della NHE3, la riduzione post-prandiale del glucagone, il calo ponderale e la modulazione del RAAS, con riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II e dell’attività reninica plasmatica.

Gli agonisti del recettore del GLP-1 potrebbero inoltre avere un effetto benefico sulla funzione endoteliale, mediante il rilascio di fattori vasoattivi quali ossido nitrico (nitric oxide, NO) e peptide natriuretico atriale (atrial natriuretic peptide, ANP), la diminuzione dell’espressione dell’endotelina-1 (ET-1) e un’azione sul sistema nervoso autonomo. Tali meccanismi inibirebbero i processi di fibrosi e sclerosi glomerulare della ND, alla base della progressione del danno renale.

Inoltre, studi compiuti su modelli animali murini hanno dimostrato che le terapie a base di incretine riducono la produzione di radicali liberi dell’ossigeno (reactive oxygen species, ROS), l’espressione del recettore per i prodotti di glicosilazione avanzata (advanced glycation end-products, AGE), lo stress ossidativo e i markers di infiammazione e fibrosi, migliorando persino le alterazioni istologiche della ND. Infine, le azioni immunomodulatorie degli agonisti del GLP-1R potrebbero derivare anche dal calo ponderale indotto da questi farmaci 6.

Le terapie a base di incretine: inibitori dell’enzima DPP-4 e nefroprotezione

Nel rene la DPP-4 è presente come proteina transmembrana a livello dell’orletto a spazzola del tubulo contorto prossimale e dei podociti, associata alla NHE3. Gli inibitori della DPP-4 potrebbero avere un meccanismo di protezione a livello renale sia GLP-1 dipendente che attraverso effetti indipendenti dal GLP-1. Infatti, oltre che del GLP-1 la DPP-4 è responsabile del clivaggio di altre molecole, quali neuropeptide Y, il peptide YY, la sostanza P e il peptide natriuretico cerebrale (brain natriuretic peptide, BNP), la stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α), e la proteina High Mobility Group Box 1 (HMGB1), che svolge un ruolo cruciale nell’infiammazione 6. L’inibizione della DPP-4 in questo ambito potrebbe avere un ruolo indipendente dal GLP-1 nella protezione renale.

Anche gli inibitori della DPP-4 inibirebbero l’attività della NHE3. In studi su modelli animali murini mancanti del GLP-1R la somministrazione di DPP-4, ma non di GLP-1R agonisti, ha dimostrato un effetto natriuretico, suggerendo che esso sia parzialmente indipendente dal GLP-1R 6. Pertanto, molte azioni a livello dei sistemi cardiovascolare e renale mediati dalla inibizione della DPP-4 potrebbero essere effettivamente GLP-1 indipendenti. L’effetto natriuretico e ipotensivante risulta però meno evidente con gli inibitori della DPP-4 rispetto agli agonisti del GLP-1R.

I DPP-4 inibitori potrebbero ridurre sia l’iperfiltrazione glomerulare che lo stress ossidativo e l’infiammazione con un meccanismo GLP-1 indipendente, attraverso l’aumento di livelli di SDF-1α. Questo substrato della DPP-4 svolge un ruolo chiave nei processi di riparazione cellulare in condizioni di ischemia e occlusione vascolare (Tab. I). Il linagliptin ha dimostrato di aumentare l’espressione di questa citochina nei podociti, suggerendo pertanto un effetto farmaco-specifico.

Tuttavia, un potenziamento dell’inibizione della DPP-4 potrebbe avere effetti potenzialmente dannosi a livello renale, poiché l’attivazione della proteina HMGB1 determinerebbe un incrementato stato infiammatorio. Sono necessari, però, ulteriori studi nell’uomo che dimostrino la rilevanza di questi effetti e le conseguenze sul piano clinico.

La nefroprotezione con i farmaci a base di incretine: risultati dei trial clinici

Studi in vitro e nell’animale suggeriscono quindi come le incretine possano avere un effetto benefico nella ND, al di là dei loro effetti metabolici. I recenti trial clinici randomizzati condotti su larga scala per valutare la sicurezza CV di questi farmaci, nonostante avessero come outcome primario gli eventi CV, hanno dato l’opportunità di esplorare anche l’efficacia su outcome renali.

Lo studio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) è un trial randomizzato, controllato, in doppio cieco, condotto su 9.340 pazienti affetti da DMT2 ad alto rischio CV. L’utilizzo di liraglutide non solo si dimostrava sicuro, ma rispetto al placebo, si associava a una riduzione significativa degli eventi che costituivano l’endpoint primario quali morte CV, infarto e ictus non fatale. Il trattamento con liraglutide ha determinato anche una riduzione del 22% del rischio di comparsa o peggioramento della nefropatia, outcome rappresentato dalla combinazione dello sviluppo di macroalbuminuria, del raddoppio della creatinina sierica, progressione verso l’ESRD e morte per cause renali. L’effetto nefroprotettivo era da ricondurre principalmente alla riduzione del 26% della comparsa di macroalbuminuria, mentre il farmaco non è stato significativamente efficace sulla prevenzione del raddoppio della creatinina sierica o del ricorso al trattamento emodialitico. Questi risultati offrono prospettive interessanti riguardo a possibili effetti specifici del farmaco nella prevenzione della ND. La riduzione del GFR è stata di poco, ma significativamente inferiore nel braccio a trattamento attivo, anche se limitatamente ai soggetti con un GFR basale tra 30 e 59 ml/min/1,73 m2. Da notare che il trattamento con liraglutide non ha determinato un aumento del rischio di eventi avversi renali 7.

Nello studio Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6), condotto su 3.297 pazienti affetti da DMT2 con pregressa malattia CV o fattori di rischio CV, l’aggiunta di semaglutide invece che di placebo alla terapia standard si associava a una riduzione di morte CV, infarto miocardico e ictus non fatale. Anche in questo studio sono risultati più bassi i tassi di ND neodiagnosticati o in progressione nel gruppo di trattamento con semaglutide rispetto al placebo, e tale riduzione era da ricondurre principalmente alla minore progressione della microalbuminuria. Inoltre, in questo trial che ha documentato la più rilevante riduzione dell’albuminuria, vi era la maggiore differenza nel controllo glicemico tra braccio di trattamento e gruppo di controllo, a favore di un effetto nefroprotettivo legato al farmaco stesso 8.

Nello studio Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome Trial (ELIXA) condotto con lixisenatide in 6068 pazienti affetti da DMT2 e recente ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta, è stata evidenziata solo una lieve differenza nell’aumento del rapporto albuminuria/creatininuria (albumin-to-creatinine ratio, ACR) nel gruppo in trattamento con lixisenatide rispetto al placebo. Analisi post-hoc con eliminazione dell’effetto confondente dell’emoglobina glicosilata hanno ridimensionato l’effetto benefico renale della lixisenatide, suggerendo piuttosto un meccanismo protettivo glucosio-dipendente 9.

Tuttle KR et al. hanno valutato i dati prodotti da nove trial clinici di fase II e III condotti con dulaglutide su pazienti affetti da DMT2, riscontrando che il farmaco non ha modificato i valori di GFR e ha determinato una lieve ma significativa riduzione dell’albuminuria rispetto ai gruppi di trattamento con exenatide, sitagliptin, insulina glargine o placebo. Nel recente trial A study Comparing Dulaglutide with Insulin Glargine on Glycaemic Control in Participants with Type 2 Diabetes and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease (AWARD-7) la dulaglutide è stata confrontata con insulina glargine in 576 soggetti affetti da DMT2 e MRC stadi 3 e 4, e analogamente ai risultati dei trial sopra citati, è stata riportata una riduzione significativa dell’albuminuria e un rallentamento nel declino del GFR, più evidente nei pazienti macroalbuminurici al baseline. Essendo i target glicemici simili nei due bracci di trattamento, può essere ipotizzato che la riduzione dell’albuminuria nel trial AWARD-7 nel gruppo di trattamento con dulaglutide sia dovuta a un’azione diretta del farmaco a livello renale 10.

Lo studio Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (SAVOR-TIMI) è stato disegnato per verificare la sicurezza in termini di rischio CV e l’efficacia del saxagliptin. 16.492 pazienti con DMT2 e malattia CV o multipli fattori di rischio per essa, sono stati randomizzati a ricevere saxagliptin o placebo in aggiunta alla terapia standard. Lo studio ha inoltre valutato l’impatto del saxagliptin sulla ACR, dimostrando che i pazienti trattati col farmaco avevano un ridotto rischio di sviluppo e progressione della microalbuminuria. Infatti dopo due anni si riduceva sia la ACR che la probabilità di un peggioramento della stessa nel gruppo trattato con saxagliptin rispetto al placebo. Il trattamento con saxagliptin ha ridotto significativamente l’albuminuria indipendentemente dai livelli basali di ACR o di GFR, ha favorito la regressione da macro- a microalbuminuria e da micro- a normoalbuminuria indipendentemente dalle variazioni di emoglobina glicosilata 11.

Groop et al. hanno valutato la capacità del linagliptin, in aggiunta alla terapia con inibitori del RAAS, di influenzare l’escrezione urinaria di albumina (EUA). Sono stati analizzati i dati di quattro studi di fase III randomizzati, a doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 24 settimane. 217 pazienti affetti da DMT2 e albuminuria sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con linagliptin 5 mg (n = 162) o placebo (n = 55); l’endpoint primario era la percentuale di variazione della EUA dal valore basale. Dopo 24 settimane, la EUA si riduceva del 32% nei pazienti in trattamento attivo e del 6% nei pazienti trattati con placebo. In evidenza come la differenza osservata era indipendente sia dal controllo glicemico sia dalla variazione dei valori pressori, ipotizzando quindi un effetto diretto del farmaco stesso 12.

Tuttavia, nello studio Efficacy, Safety & Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with Linagliptin (MARLINA-T2D) condotto su 360 pazienti affetti da DMT2 con un eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2 e una EUA di 30-3000mg/g nonostante i pazienti fossero già in terapia con un agente bloccante il RAAS, il linagliptin non ha dimostrato di ridurre significativamente l’albuminuria 13. Il trial Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA) tutt’oggi in corso, determinerà gli effetti renali a lungo termine del linagliptin in 7003 pazienti in larga parte affetti da CKD, i risultati sono attesi quest’anno.

Nello studio The Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard of Care in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome (EXAMINE) condotto con alopgliptin le variazioni di GFR rispetto al basale erano simili sia nel gruppo di trattamento attivo con il farmaco, che in quello con placebo dopo 18 mesi di terapia 14.

Nello studio di sicurezza CV Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), dopo due anni i valori medi di GRF erano lievemente inferiori nel gruppo di trattamento con sitagliptin rispetto al placebo, e il dato era confermato anche dopo aggiustamento dei valori per il controllo glicemico. Il trattamento con sitagliptin ha determinato, invece, una lieve ma significativa riduzione dell’ACR rispetto al placebo indipendentemente dallo stadio di MRC. Se le modeste riduzioni sia del GFR che dell’ACR indotte dal trattamento con sitagliptin possano avere delle implicazioni a livello clinico, queste devono essere ancora delucidate 15.

Nonostante questi trial clinici controllati abbiano documentato una riduzione dell’albuminuria con le terapie a base di incretine, è da considerare che un sostanziale miglioramento del controllo glicemico è stato altresì riscontrato. La riduzione farmacologica della glicemia diminuisce l’insorgenza di macroalbuminuria del 20-25%, e anche la riduzione del peso corporeo e della pressione arteriosa possono avere effetti benefici a livello renale.

In conclusione, i trial clinici con farmaci a base di incretine, soprattutto gli analoghi del GLP-1, hanno dimostrato chiaramente di ridurre l’albuminuria con un effetto meno rilevante sul declino dell’GFR nel DMT2. È auspicabile che un precoce e duraturo controllo glicemico e del peso corporeo, insieme a una ridotta progressione verso la macroalbuminuria raggiunta con le terapie a base di incretine, si possa tradurre nel mantenimento della funzione renale e nella riduzione dell’incidenza di ESRD.

Gli SGLT2 inibitori e nefroprotezione

Gli SGLT2 inibitori o gliflozine sono farmaci somministrati per via orale che hanno un effetto ipoglicemizzante aumentando l’escrezione renale di glucosio. I cotrasportatori sodio-glucosio sono localizzati nel tubulo prossimale e riassorbono il glucosio filtrato. Due cotrasportatori sodio-glucosio sono stati descritti, SGLT2 responsabile del riassorbimento renale di circa il 90% del glucosio, e SGLT1 che riassorbe il restante 10%. Questi farmaci hanno un effetto ipoglicemizzante, oltre che natriuretico.

Gli inibitori di SGLT2 potenziano il meccanismo di feed-back tubulo-glomerulare attraverso un maggiore apporto di sodio alla macula densa, determinando vasocostrizione dell’arteriola afferente e riduzione della pressione intraglomerulare e dell’iperfiltrazione glomerulare, evidenziata clinicamente con una modesta iniziale riduzione dell’eGFR che successivamente si stabilizza. In questo modo le gliflozine hanno un ruolo nefro-protettivo rafforzato dalla nota efficacia antiipertensiva e portano a una riduzione dell’albuminuria (Fig. 2). La rilevanza clinica dell’iperfiltrazione glomerulare risiede, oltre che nella sua capacità di dare un danno glomerulare, anche nella sua associazione con un aumentato rischio CV 16. L’effetto di riduzione dell’albuminuria sembra essere indipendente dall’uso contemporaneo di farmaci bloccanti il RAAS e potrebbe non essere spiegato da una concomitante riduzione dell’emoglobina glicosilata, della pressione arteriosa e del peso corporeo.

L’uso contemporaneo di un bloccante del RAAS e di un inibitore di SGLT2, con la contemporanea costrizione dell’arteriola afferente e la dilatazione dell’arteriola efferente, potrebbe però trasformarsi da condizione protettiva a livello renale in elemento potenzialmente rischioso per il rene in caso di ipotensione sistemica o di disidratazione con ipoperfusione renale severa. Tuttavia, dagli studi effettuati dove la maggior parte dei pazienti trattati con inibitori di SGLT2 assumeva anche farmaci attivi sul RAAS non sono emerse evidenze in tal senso, probabilmente perché i meccanismi di autoregolazione renale non sono compromessi dall’azione di questi farmaci. I meccanismi di protezione renale potrebbero, direttamente o indirettamente, spiegare in parte il miglioramento degli outcome CV.

È stato ipotizzato che il trattamento con questi farmaci aumenti i livelli di corpi chetonici, i quali rappresentano il substrato energetico principale a livello renale quando disponibili in quantità sufficienti, producendo energia in maniera più efficiente di glucosio o acidi grassi 17.

Gli inibitori di SGLT2 potrebbero inoltre migliorare l’ossigenazione renale, l’infiammazione e la fibrosi nella ND, riducendo il declino progressivo della funzione renale. Il tubulo prossimale riassorbe acqua, soluti organici ed elettroliti; essendo questi processi ossigeno-dipendenti, si ha una riduzione dell’ossigenazione renale. La riduzione del trasporto di sodio e glucosio mediata dall’inibizione di SGLT2 ridurrebbe il carico di lavoro del tubulo e, attraverso un aumento dell’ossigenazione, ne risulterebbe in un miglioramento dell’integrità strutturale e funzionale delle cellule tubulari. Inoltre, attualmente diversi studi preclinici e clinici stanno valutando gli effetti degli SGLT2 inibitori sui markers di infiammazione e fibrosi nel rene diabetico, sulla base di risultati positivi emersi da studi sperimentali 16

La peculiarità del meccanismo d’azione di questi farmaci è che la loro azione è indipendente sia dalla secrezione che dall’azione insulinica. La glicosuria indotta dagli inibitori di SGLT2 aumenta in modo lineare in funzione del GFR e della glicemia. L’uso delle gliflozine non è approvato in pazienti con GFR < 45 ml/min/1,73 m2. Questa limitazione è posta a causa della ridotta efficacia ipoglicemizzante che si ha con la perdita di filtrato glomerulare.

La nefroprotezione con gli SGLT2 inibitori: risultati dei trial clinici

Il primo studio di outcome CV condotto con SGLT2 inibitori, il trial Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial EMPA-REG OUTCOME, ha valutato la sicurezza dell’empagliflozin in pazienti con DMT2 con un focus particolare sugli outcome microvascolari. Il trial è stato condotto su 7.020 pazienti affetti da DMT2 e pregressa malattia CV o multipli fattori di rischio CV, nel gruppo di trattamento con empagliflozin è stata riscontrata una riduzione di eventi quali morte CV, infarto e ictus non fatale rispetto al placebo. Lo studio ha escluso i pazienti con insufficienza renale severa (eGFR < 30 ml/min/1,73 m218.

Un’analisi del trial EMPAREG ha determinato gli effetti renali a lungo termine di empagliflozin, dimostrando che il farmaco agisce su tutti gli outcome renali: riduce il rischio di insorgenza e rallenta la progressione della MRC nel diabete preservando il filtrato glomerulare, riduce lo sviluppo di albuminuria, rallenta il raddoppio della creatinina sierica, la necessità di ricorso al trattamento dialitico e riduce la morte per cause renali 19. Inoltre, nello studio EMPA-REG OUTCOME a partire dalla 12ma settimana di trattamento con empaglifozin in aggiunta alla terapia con ACE inibitori, si è verificata una riduzione significativa dell’ACR che persisteva per almeno 3 anni indipendentemente dai livelli basali di albuminuria, ed era indipendente dal controllo glicemico rispetto al gruppo trattato con placebo. Non è stata invece riscontrata alcuna differenza tra i gruppi di trattamento quanto all’incidenza di albuminuria di nuova insorgenza.

Pertanto, nei pazienti affetti da DMT2 ad alto rischio CV, l’empagliflozin ha ridotto la progressione della malattia renale e la frequenza di eventi renali significativi rispetto al placebo, quando aggiunto alla terapia standard. Da notare come i risultati erano sovrapponibili per le due dosi di empagliflozin (10 e 25 mg). I meccanismi degli effetti renali di empagliflozin hanno probabilmente un’origine multifattoriale, ma è stato ipotizzato che effetti diretti a livello renale possano avere un ruolo. Pur essendoci bassi valori pressori a livello dei glomeruli, in corso di terapia con empagliflozin è stata osservata una riduzione della pressione intraglomerulare di circa 6-8 mmHg.

Nel trial EMPAREG l’empagliflozin ha mostrato un’azione simile ai farmaci bloccanti il RAAS per quanto concerne il cambiamento della funzione renale (riduzione a breve termine seguita da successiva stabilizzazione del GFR). Inoltre la funzione renale è migliorata significativamente dopo la sospensione dell’empagliflozin, il che dimostra come le modificazioni dell’emodinamica renale siano reversibili persino dopo un trattamento a lungo termine. La maggior parte dei pazienti nel trial era in trattamento con farmaci bloccanti il RAAS, e gli effetti renali dell’empagliflozin erano evidenti anche con l’uso di questi farmaci. Questo dato supporta il potenziale uso dell’empagliflozin in associazione ai farmaci bloccanti il RAAS nei pazienti affetti da DMT2 e MRC.

Inoltre gli effetti di riduzione della pressione sistolica, di modulazione del RAAS, di calo ponderale sono elementi che essi stessi sono in grado di ridurre il filtrato glomerulare; tuttavia i dati dello studio mostrano il miglioramento della funzionalità renale con inversione delle curve relative all’andamento del GFR dopo i primi mesi di terapia. Altri effetti, come quelli sulla rigidità della parete delle arterie, sulle resistenze vascolari, sui livelli di acido urico nel siero e sulla modulazione neuroormonale a livello renale e sistemico, potrebbero contribuire al miglioramento della progressione della malattia renale osservato con empagliflozin. Ulteriori ricerche sono necessarie per valutare se i cambiamenti nel volume o nella perfusione renale determinati dall’empagliflozin possano alterare la creatininemia o gli indici di funzionalità renale 20.

È da sottolineare come l’effetto di protezione cardiovascolare associato all’utilizzo di empaglifozin era presente anche in pazienti con MRC, la maggior parte dei quali con GFR inferiore a 60 ml/min, proprio in questi pazienti non è consentito l’inizio della terapia con il farmaco 21.

Il Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) Program comprende due trial (CANVAS E CANVAS-R) condotti su 10.141 pazienti con precedenti eventi CV o con fattori di rischio CV, disegnati per valutare l’efficacia e la sicurezza CV di canagliflozin. Nello studio CANVAS l’aggiunta di canaglifozin alla dose di 100 o 300 mg/die invece che di placebo alla terapia standard, era associata a una riduzione di morte CV, infarto e ictus non fatale e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Purtroppo il trattamento con canaglifozin era associato a un aumentato rischio di amputazione delle dita degli arti inferiori. Sebbene canagliflozin non abbia determinato nello studio CANVAS una riduzione statisticamente significativa degli eventi renali, i risultati hanno mostrato un possibile beneficio sulla progressione dell’albuminuria 22.

CANVAS-Renal (CANVAS-R) è stato disegnato come un secondo studio CANVAS, non solo per stabilire la sicurezza CV, ma anche gli effetti sulla progressione dell’albuminuria. I pazienti hanno ricevuto in maniera random una volta al giorno canagliflozin 100 mg (con opzionale aumento fino a 300 mg) o placebo, per un periodo medio di follow-up di 2,5 anni. Il suo scopo principale era valutare se gli effetti favorevoli dell’inibizione del SGLT2 sulla glicemia, sulla pressione arteriosa e sul peso corporeo si associavano a una protezione verso outcome renali avversi. L’outcome primario era la progressione della malattia renale, definito come un cambiamento della classe dell’albuminuria. La progressione dell’albuminuria risultava ridotta in maniera statisticamente significativa con canagliflozin rispetto al placebo, nello stesso modo la regressione dell’albuminuria era maggiore nel gruppo di trattamento con canagliflozin 23. Infine, evidenze definitive sugli effetti di canagliflozin sugli outcome renali saranno verosimilmente fornite dallo studio Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation trial (CREDENCE), tutt’ora in corso.

Dekkers et al. hanno incluso in un’analisi post-hoc di 11 trial clinici di fase III 3220 pazienti affetti da DMT2 e MRC stadi 3 e 4, con GFR tra 15 e 45 ml/min/1,73 m2 per valutare l’efficacia e la sicurezza del dapagliflozin in questa classe di pazienti. Il trattamento con il farmaco ha determinato un lieve declino del GFR nella prima settimana di trattamento, con successivo ritorno al valore di partenza. È ipotizzabile che questo fenomeno sia dovuto a cambiamenti nell’emodinamica renale avendo il dapagliflozin un lieve effetto diuretico a livello del tubulo contorto prossimale 24.

Heerspink HJL et al. in un’analisi post-hoc di studi condotti con dapagliflozin in confronto a placebo in pazienti diabetici in trattamento stabile con bloccanti del RAAS, hanno evidenziato come il trattamento con il farmaco era associato a una riduzione dell’ACR del 45% rispetto al placebo già alla 4 settimana di terapia. Tale riduzione raggiungeva il 33% rispetto al gruppo trattato con placebo dopo 12 settimane di trattamento. La riduzione dell’albuminuria nei soggetti in trattamento con dapagliflozin era documentata anche dopo correzione per fattori confondenti come riduzione dell’emoglobina glicosilata, della glicemia a digiuno, della pressione sistolica e del peso corporeo, a indicare che l’effetto positivo sulla riduzione sull’albuminuria fosse indipendente dall’azione ipoglicemizzante 25.

Dati rilevanti sono attesi dallo studio Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events (DECLARE-TIMI58), in cui uno degli outcome secondari è un endpoint composito renale costituito da: GFR < 60 ml/min/1,73m2, ESRD o morte per cause renali o CV.

In conclusione, dati renali più solidi al momento disponibili sono quelli forniti dallo studio EMPA-REG OUTCOME, dove gli outcome renali sono stati oggetto di analisi post-hoc.

Conclusioni e prospettive

Il diabete mellito è una malattia cronica complessa e multidisciplinare, sono quindi indispensabili interventi sia sui livelli glicemici che sui fattori di rischio CV, al fine di prevenire le complicanze e ridurre la mortalità. L’introduzione dei nuovi farmaci antidiabetici quali le incretine e gli inibitori di SGLT2 ha modificato in modo radicale l’approccio terapeutico, secondo il principio di “patient centered medicine” proposto dall’American Diabetes Association.

Tra i nuovi farmaci disponibili nella pratica clinica empagliflozin, canagliflozin e liraglutide oltre a effetti ipoglicemizzanti, hanno dimostrato rilevanti benefici renali. Nei pazienti diabetici con pregresso evento CV tali nuovi farmaci dovrebbero essere parte della terapia, anche per i loro effetti di protezione renale.

Verosimilmente l’effetto nefroprotettivo riguarda l’intera classe delle gliflozine, mentre quello di liraglutide anche altri agonisti del GLP-1R, tali ipotesi devono ancora essere verificate con studi clinici di outcome renale attualmente in corso.

La terapia con inibitori di SGTL2 e agonisti del GLP-1R in aggiunta ad altri farmaci ipoglicemizzanti consentirebbe inoltre di ridurre la spesa sanitaria legata agli eventi CV e renali del DMT2, a fronte di un rischio di ipoglicemia molto basso o nullo.

È auspicabile che la terapia del DMT2 venga rivoluzionata attraverso la sostituzione dei farmaci ipoglicemizzanti tradizionali con questi nuovi farmaci che hanno dimostrato una riduzione della mortalità, soprattutto nei pazienti con malattia CV.

Il calo ponderale e la riduzione della PA potrebbero spiegare i modesti benefici renali della terapia con agonisti del GLP-1R e, con minore entità, degli inibitori dell’enzima DPP-4.

La terapia di combinazione con incretine e inibitori di SGLT2 potrebbe avere effetti benefici sul controllo glicemico e sui fattori di rischio per la ND ben superiori rispetto a una sola delle due classi di farmaci.

Quanto discusso nella presente rassegna ha l’obiettivo di evidenziare come i più recenti trial di outcome CV abbiano permesso di ampliare le conoscenze anche sugli effetti di protezione renale indotti dai più moderni farmaci ipoglicemizzanti.

I risultati dei trial di outcome CV indicano che gli agonisti del GLP-1R, e in misura minore gli inibitori della DPP-4 migliorano solo modestamente l’albuminuria nel DMT2, con un meccanismo probabilmente indipendente da quello ipoglicemizzante. I benefici renali delle terapie a base di incretine sembrano essere di minore entità di quelli ottenuti con gli SGLT2 inibitori.

Attualmente questi nuovi farmaci antidiabetici sono impiegati in un numero ridotto di pazienti, può essere ipotizzato che il loro maggior costo potrebbe essere bilanciato dal risparmio legato alla minore incidenza di ipoglicemie ed eventi CV e renali.

In conclusione, i trial clinici attualmente in corso daranno ulteriori informazioni sul potenziale impatto delle nuove terapie ipoglicemizzanti nei pazienti affetti da ND e MRC in stadio avanzato. Infine, studi di intervento condotti in futuro potranno indagare se una terapia di associazione con queste due classi di farmaci possieda maggiori effetti benefici sugli outcome CV e renali rispetto a una sola classe, o a un regime di trattamento intensivo con altri farmaci ipoglicemizzanti.

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