Ricerca avanzata

Effettua la tua ricerca all'interno delle riviste pubblicate dal 2000 fino ad oggi!
RASSEGNE

Diabete mellito: meccanismi di danno sulla funzione riproduttiva maschile

La Vignera S, Condorelli R.A, Cannarella R, Di Mauro M, Calogero A.E
Il diabete mellito (DM) è una condizione metabolica altamente prevalente nella popolazione occidentale, in grado di influenzare la fertilità maschile attraverso meccanismi pre-testicolari, testicolari e post-testicolari. L’iperleptinemia, caratteristica del paziente obeso diabetico, è in grado infatti di alterare la pulsatilità del GnRH, interferendo quindi con i meccanismi di regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade. A Livello testicolare inoltre si genera un ambiente pro-ossidate che danneggia la qualità degli spermatozoi, influendo negativamente sulla capacità di fertilizzazione degli stessi. La suscettibilità alle infezioni urogenitali concorre infine a determinare questo aspetto mediante un meccanismo sia testicolare che post-testicolare, quest’ultimo presente nel caso di cronicizzazione della flogosi. Alla luce di queste evidenze, l’infertilità maschile potrebbe essere considerata a pieno titolo una complicanza della malattia diabetica; pertanto, il counseling andrologico dovrebbe essere incluso nella gestione del DM al fine di prevenirne l’infertilità.

Introduzione

Il diabete mellito (DM) è una patologia metabolica la cui prevalenza è in crescente aumento in tutti i Paesi. Secondo i dati dell’International Diabetes Federation, più di 371 milioni di persone sono affette da DM nel Mondo, con una prevalenza dell’8,3%. In Europa, la sua prevalenza raggiunge i valori del 6,7%; inoltre nel 38,6% dei casi il DM non viene diagnosticato. Pertanto, dei 55 milioni di diabetici, circa 21,2 milioni di essi non sanno di esserne affetti. Circa il 90% di tutti i pazienti diabetici presenta DM tipo 2 (DM2), precedentemente denominato non-insulino dipendente. Il DM2 ha un’eziopatogenesi ancora non del tutto chiara. Interessa individui che presentano resistenza e/o carenza relativa (anziché assoluta) di insulina. Per tale motivo questi pazienti, almeno nelle fasi iniziali della malattia, possono non avere bisogno di essere sottoposti a trattamento insulinico. Il DM2 presenta inoltre una forte predisposizione genetica, della quale molti aspetti, alquanto complessi, restano ancora poco chiari. Il DM tipo 1 (DM1) colpisce circa il 5-10% di tutti i pazienti con diabete e la sua eziopatogenesi è di natura autoimmunitaria (nella maggior parte dei casi) o idiopatica. Il danno autoimmunitario determina una distruzione delle cellule β-pancreatiche insulino-secernenti che, quando il diabete si appalesa dal punto di vista clinico, sono già state danneggiate per più dell’80%. Altre forme di DM sono rappresentate dal MODY, LADA e altri tipi, che però, nell’insieme rappresentano una percentuale piuttosto esigua di casi.

Dalla osservazione dei tassi di fertilità delle società moderne si evince come l’aumento della prevalenza del DM sia strettamente associato con il calo dei tassi di natalità e fecondità. Ciò è dovuto a un aumento preoccupante degli uomini diabetici in età riproduttiva. Il DM (sia tipo 1 che tipo 2) infatti coinvolge un numero allarmante di bambini e adolescenti; inoltre, le diete occidentali, le abitudini di vita e l’obesità nei giovani contribuiscono in modo rilevante all’insorgenza del DM2 in questa fascia di popolazione. In Giappone, gli adolescenti diabetici tipo 2 sono già quattro volte più numerosi del tipo 1 e, negli Stati Uniti, più di un terzo delle nuove diagnosi di DM coinvolge giovani adolescenti.

Il DM non è una nuova causa di infertilità, sebbene l’interesse per questa associazione stia crescendo sempre più nella società moderna. In base ai dati ISTAT, l’età di concepimento del primo figlio è in notevole aumento rispetto agli anni passati. Questo implica un prolungamento del tempo di esposizione dell’organismo ai meccanismi patogenetici di questa malattia, con implicazioni più severe sulla qualità nemaspermica. Il DM può determinare infertilità maschile a tre livelli: a) pre-testicolare; b) testicolare; e c) post-testicolare, che verranno di seguito presi in esame.

Meccanismo pre-testicolare

Già nel 1984, è stato riportato che la condizione clinica di DM sembrava determinare un’alterazione nel rilascio di GnRH. Successivamente tre studi epidemiologici hanno suggerito di considerare l’ipotestosteronemia quale fattore di rischio per insorgenza di DM, a causa dell’elevata frequenza di insulino-resistenza negli ipogonadici (MRFIT Cohort, MMAS e Rancho Bernardo Study). Inoltre, è anche dimostrato che il paziente con DM sviluppa ipogonadismo mediante un meccanismo centrale (infatti, l’iperleptinemia del soggetto sovrappeso o obeso altera la pulsatilità del rilascio del GnRH) e periferico (alterazione della funzionalità delle cellule di Leydig) con conseguente riduzione dei livelli di testosterone circolanti.

Da studi animali su ratti resi sperimentalmente diabetici, è stato osservato che l’insulina, assente o poco attiva nel diabetico, regoli la funzionalità testicolare con meccanismo indiretto, influenzando l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo e normalizzando i livelli di LH e testosterone, mentre non sembra svolgere alcuna azione a livello delle cellule del Sertoli che controllano la spermatogenesi.

Queste evidenze giustificano il dosaggio dei livelli sierici di gonadotropine e testosterone totale nel paziente diabetico. Il mantenimento di un compenso glico-metabolico ottimale rappresenta la strategia terapeutica più opportuna per correggere gli effetti della iperinsulinemia e dell’iperleptinemia a livello pre-testicolare. Si configurano pertanto presupposti fisiopatologici per l’impiego della terapia con gonadotropine nel trattamento di questa particolare forma di infertilità maschile.

Meccanismo testicolare

A tale livello, il DM determina: a) aumento dello stress ossidativo (aumentata produzione di ROS nel liquido seminale); b) frammentazione del DNA nemaspermico; c) alterazione bioenergetica mitocondriale degli spermatozoi; e d) prodotti di glicazione enzimatica.

Ruolo dello stress ossidativo

Le azioni svolte dai ROS non risultano sempre dannose: al contrario, basse concentrazioni devono essere presenti per poter contribuire al mantenimento della capacità fertilizzante dello spermatozoo correlando positivamente con alcuni parametri/funzioni quali: fertilizzazione, reazione acrosomiale, motilità e capacitazione. Utilizzando modelli sperimentali in vitro, nei quali gli spermatozoi maturi venivano posti in incubazione con bassi livelli di H2O2, sono state osservate maggiori percentuali di capacitazione nemaspermica, reazione acrosomiale e fusione ovocitaria.

Virtualmente ogni eiaculato umano contiene fonti produttrici di ROS: leucociti e spermatozoi rappresentano le principali matrici cellulari di produzione. Gli spermatozoi immaturi, caratterizzati dalla presenza di residui citoplasmatici sono un esempio di iperproduzione iuxta-spermatozoaria di ROS che si associa a prove di bassa biofunzionalità spermatica. Diversi studi indicano che la presenza di residui citoplasmatici sia positivamente correlata con alta produzione di ROS mediata dall’enzima glucosio-6-fosfato-deidrogenasi. La produzione spermatozoaria di ROS avviene a 2 livelli: a) membrana spermatozoaria [nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADPH)]; b) mitocondrio (ossidoriduzione NADPH dipendente).

Tutte le componenti cellulari (lipidi, proteine, acidi nucleici, glicidi) sono potenziali target di azione lesiva dei ROS, quando questi superano la soglia minima di produzione. La durata di esposizione e altri co-fattori extracellulari incidono sulla gravità del danno (temperatura, tensione di ossigeno, sistemi scavenger di difesa antiossidante). I ROS danneggiano gli acidi grassi polinsaturi (PUFA), costituenti essenziali della membrana degli spermatozoi, con una serie di reazioni biochimiche a cascata note come perossidazione lipidica (PL). Uno dei prodotti di PL è la malonildialdeide, inizialmente utilizzata come marker indiretto di iperproduzione di ROS sulla componente lipidica delle membrane citoplasmatiche.

Alti tassi di ROS correlano inversamente con la motilità spermatica, ma il meccanismo attraverso cui si verifica l’alterazione di tale parametro non è del tutto noto. Una prima ipotesi indica il danno che si verifica a carico della glucosio 6-fosfato-deidrogenasi (G6PD) a opera del H2O2 dopo diffusione intracellulare. Altra ipotesi è quella della ridotta fosforilazione delle proteine strutturali dell’assonema.

I ROS causano danno del DNA spermatico in termini di modificazioni strutturali a carico delle basi con produzione di basi con siti liberi, delezioni, ri-arrangiamenti cromosomici, singole o doppie rotture del DNA. I ROS possono anche causare mutazioni genetiche puntiformi e/o polimorfismi. In presenza di danno del DNA spermatico di entità minima, lo spermatozoo è in grado di autoripararsi. L’ovocita possiede capacità ancora maggiori di riparare il danno del DNA spermatico. In presenza di un’alterazione genetica di grado maggiore, subentrano sul piano fisiopatologico apoptosi e frammentazione embrionaria. L’apoptosi è una risposta di tipo non-infiammatoria al danno tissutale caratterizzata da una serie di modificazioni morfologiche e biochimiche che culmina nell’eliminazione di spermatozoi anormali. Alti tassi di ROS determinano il rilascio di proteine appartenenti al complesso funzionale del citocromo C e promuovono l’attivazione delle caspasi (sottotipi 9 e ). È bene ricordare tuttavia che l’apoptosi dello spermatozoo può avvenire anche attraverso un meccanismo di tipo ROS-indipendente che coinvolge proteine di superficie appartenenti al gruppo FAS.

Uno studio recente ha dimostrato la presenza di PL nel liquido seminale di pazienti diabetici soprattutto correlato al compenso glicometabolico. Paragonando, infatti, i livelli di malonildialdeide di pazienti diabetici con scarso compenso glico-metabolico (HbA1c >10%) con quelli di pazienti diabetici ben compensati (HbA1c < 7%) i primi risultavano essere più elevati in maniera statisticamente significativa. Inoltre, la determinazione del grado di PL negli spermatozoi umani è stata messa a punto grazie a una sonda che viene incorporata nelle membrane biologiche e risponde all’attacco dei radicali liberi modificando il suo spettro di emissione e permettendo la sua identificazione e quantizzazione grazie alla metodica citofluorimetrica.

Recentemente, l’attenzione della letteratura si è rivolta allo studio del superossido mitocondriale, radicale libero che si genera in seguito alla fosforilazione ossidativa nei mitocondri nemaspermici. Tale dato, associato a quello dell’avvenuta PL, nel liquido seminale di particolari gruppi di pazienti fornisce importanti spunti di ricerca, soprattutto alla luce delle sempre nuove terapie antiossidanti e della composizione differente di essi nelle diverse formulazioni.

Ruolo delle flogosi

I processi infettivi/infiammatori rappresentano una complicanza importante del DM e richiedono un aumento del fabbisogno insulinico. La patogenesi della maggiore predisposizione alle infezioni del diabetico non è del tutto nota. Si ritiene che il DM scarsamente controllato e di lunga durata, rappresenti una condizione di immunodeficienza acquisita. Tale dato è confermato da studi condotti in vitro e in vivo, che hanno dimostrato la presenza di numerose alterazioni della proliferazione, della migrazione e dell’attività antibatterica dei leucociti e dei macrofagi. Altro elemento che favorisce le infezioni è l’ischemia distrettuale, spesso presente, che favorisce lo sviluppo di flora micotica e anaerobia, rendendo meno efficace la terapia antibiotica sistemica.

Le infezioni di più frequente riscontro nei pazienti diabetici sono quelle del tratto urogenitale e delle ghiandole accessorie maschili (MAGI), che hanno una prevalenza di circa il 43% e si presentano in maniera silente e talvolta con sintomatologia aspecifica (dolore addominale, nausea e vomito). Poiché spesso esse decorrono asintomatiche, l’evoluzione più frequente è rappresentata dalla pielonefrite e dall’ascesso perirenale. Recenti studi mostrano come l’associazione DM-MAGI amplifichi la risposta infiammatoria nel seme con notevole produzione di leucociti e ROS, senza talvolta alterare i parametri convenzionali del liquido seminale: ciò sembra favorire la maggiore estensione del processo infiammatorio e la sua cronicizzazione.

Sulla base di queste evidenze, emerge l’importanza dell’inquadramento del paziente diabetico da un punto di vista andrologico, sottoponendolo, oltre che all’esame obiettivo anche all’esame del liquido seminale. In casi selezionati, l’iter diagnostico può essere completato con la valutazione dei parametri biofunzionali del liquido seminale e gli esami microbiologici.

Il management terapeutico più appropriato è rappresentato dalla ottimizzazione del compenso glico-metabolico del paziente, dalla attuazione di strategie idonee al tamponamento degli effetti dei ROS sulla qualità nemaspermica mediante terapia antiossidante (ove ritenuto opportuno sulla base delle indagini richieste) e/o dalla eradicazione di eventuale infezione mediante terapia antibiotico-antinfiammatoria mirata.

Meccanismo post-testicolare

Lo spermatozoo deve percorrere le vie escretrici e in tali sedi completare la sua maturazione. Sono stati descritti vari meccanismi attraverso i quali il DM possa causare danno spermatico e/o impedire l’emissione di liquido seminale:

  • cronicizzazione flogosi genito urinarie;
  • esaltata risposta citochinica;
  • alterata funzionalità vescicolare.
  • disfunzione erettile e/o eiaculatoria.

Il deficit erettile e l’eiaculazione retrograda sono complicanze abbastanza note della malattia diabetica. Le disfunzioni di tipo eiaculatorio rappresentano in assoluto la causa più frequente di infertilità nel maschio diabetico.

Ali et al. (1993), valutando 314 uomini con DM2, hanno posto in evidenza un aumento della conta nemaspermica contrapposta a bassa motilità, oltre che alterazioni del volume di plasma seminale, verosimilmente indicative di disfunzione vescicolare.

Il counseling andrologico ha un ruolo fondamentale nel management del paziente diabetico al fine di identificare precocemente eventuali flogosi genito urinarie (evitandone la cronicizzazione), la presenza di disturbi neuropatici condizionanti un alterato svuotamento delle vescicole seminali, eventuali disfunzioni dell’erezione e/o dell’eiaculazione.

Conclusioni

Alla luce delle evidenze sopra-riportate, l’infertilità maschile potrebbe essere considerata a pieno titolo una complicanza del DM (Fig. 1). Pertanto, il counseling andrologico dovrebbe essere incluso nella gestione del paziente diabetico. Una diagnosi tempestiva di eventuali infezioni urogenitali, la valutazione della qualità nemaspermica e un adeguato trattamento antibiotico, antinfiammatorio e/o antiossidante potrebbe infatti evitare l’instaurarsi di sequele croniche e non sempre reversibili responsabili di infertilità.

Conflitto di interessi

Nessuno.

Download PDF

ISCRIVITI

ISCRIVITI ALLA NOSTRA NEWSLETTER!

Vuoi ricevere gratuitamente anche la rivista cartacea? Scrivi il tuo indirizzo.

Vuoi ricevere gratuitamente anche la rivista cartacea?