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RASSEGNE

Diabete e infertilità femminile

Bini M, Pisoni M.P.
Le pazienti diabetiche presentano spesso quadri di difficoltà riproduttiva per lo più legati a disfunzioni ovulatorie o a flogosi del basso apparto genitale. Le terapie farmacologiche utilizzate per correggere l’infertilità possono alterare il profilo glicemico in relazione alle vistose alterazioni dei livelli di ormoni steroidei che inducono. Le tecniche di PMA hanno minor successo nelle pazienti diabetiche perché a fronte di una maggiore disponibilità ovocitaria è stata riscontrata una evidente bassa qualità gametica. Dati i noti rischi malformativi e le possibili complicanze ostetriche nelle pazienti diabetiche ogni progetto concezionale deve essere attentamente pianificato e preceduto dal compenso glicemico migliore possibile.

Il diabete è il più comune disordine metabolico diffuso nella popolazione mondiale femminile anche in età fertile. Numerosi sono quindi gli ambiti di interesse su possibili interferenze fra alterato controllo glicemico e riproduzione anche senza spingersi ai noti effetti sulla embriogenesi e sulle complicanze gestazionali e postgestazionali. È noto che il tasso malformativo nei nati da pazienti diabetiche sia 4-5 volte maggiore rispetto alla popolazione generale e che il counseling preconcezionale per il controllo glicemico riduca drasticamente il rischio; è evidente quindi che in ogni caso di pianificazione riproduttiva e di utilizzo di terapie o tecniche favorenti la concezione l’aggiustamento metabolico sia atto preliminare indispensabile.

Numerose altre interferenze fra diabete prediabete e fertilità femminile sono note in letteratura e saranno brevemente trattate: in alcuni casi i dati sono mediati dalla gametogenesi maschile più facile da studiare per l’abbondanza di materiale disponibile in altri il rapporto con la fisiologia genitale femminile è più esplicito e specifico.

Diabete e iperestrogenismo

La maggior parte delle terapie o delle tecniche utilizzate per incrementare la fertilità nella paziente con difficoltà riproduttiva comportano una elevazione degli ormoni steroidei.

Studi sui contraccettivi orali e sulla terapia sostitutiva menopausale sembrano suggerire un ruolo preventivo della stimolazione estrogenica prolungata nel rischio diabetico ma questo sembra per lo più valere per estrogeni endogeni nel range fisiologico che abbassano il rischio riducendo il grasso corporeo e favorendo la sensibilità all’insulina; molto meno noti sono i rischi dei bruschi cambiamenti dei valori che caratterizzano i percorsi terapeutici per l’infertilità: per alcuni autori il rischio di scatenare o peggiorare il diabete sono indubitabili, per altri i rapporti fra le due situazioni sono meno determinanti.

Anche se sembra assodato che una bassa SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) e un alto livello estrogenico siano associati a un incremento del rischio di sviluppare il diabete, non sono noti i livelli ormonali e i tempi di stimolazione richiesti per un significativo incremento dell’incidenza.

Diabete e sessualità femminile

I rapporti tra alterazioni vascolari indotte dagli stati iperglicemici e disfunzioni sessuali maschili sono da tempo noti; meno chiari sembrano le interferenze con la sessualità femminile anche se il ruolo dell’orgasmo femminile nella vasodilatazione genitale e nell’impianto embrionale sta decisamente recuperando l’importanza negli ultimi anni dopo gli studi pionieristici di Master & Johnson degli anni Cinquanta L’interferenza più nota è quella mediata dagli stati flogistici del basso apparato genitale che possono ridurre la frequenza coitale e quindi indirettamente le possibilità di concepimento.

Le flogosi del basso apparato genitale femminile sono da tempo considerate l’elemento più impattante la fertilità nelle pazienti diabetiche soprattutto per la costituzione di un ambiente sfavorevole per la progressione dei gameti maschili. Vaginosi batterica e micosi da Candida sono le situazioni più frequentemente riportate. Studi antichi o effettuati su pazienti diabetiche in diverse fasce d’età sembrano confermare un incremento dell’incidenza (Fig. 1). Più recentemente altri autori, specificatamente nelle pazienti sterili, non hanno rilevato una maggiore incidenza di flogosi nelle pazienti diabetiche ;sembra infatti che gli stati antifisiologici indotti dalle terapie compensino in modo più incisivo le differenze fra le popolazioni.

Le interferenze flogistiche con endometrio e ovidotti sono meno note anche se la prevalente genesi ascendente di queste situazioni può far ipotizzare un possibile effetto riducente sulle possibilità di fertilizzazione e di impianto, fenomeni effettivamente riscontrati nelle pazienti diabetiche.

PCO

Pur esulando dai contenuti specifici di questa trattazione l’analisi de i rapporti fra fertilità e diabete non può essere completa senza un accenno al quadro della policistosi ovarica e alla resistenza insulinica spesso associata. Soprattutto nei quadri caratterizzati da sovrappeso, insulina e androgeni hanno rapporti complessi che partecipano in modo deciso nell’anovulazione e nel deterioramento della qualità ovocitaria per vie non esclusivamente legate allo stress ossidativo.

Soprattutto su quest’ultimo e meno noto aspetto si stanno concentrando le attuali ricerche motivate dal basso tasso di successo delle metodiche di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) in queste pazienti note per una iperproduzione gametico embrionale. Ci si chiede infatti se non valga la pena di escludere le pazienti con resistenza insulinica dal pool delle donatrici ovocitarie anche se in giovane età e alto AMH (ormone antimulleriano indicatore di numerosità gametica intraovarica). Studi recenti sembrano coinvolgere i livelli delle interleuchine : nel maschio l’interferenza dell’iperglicemia con i livelli seminali di IL17 e Il18 è stata ormai dimostrata con una evidente ripercussione sulla qualità seminale. È ipotizzabile un impatto simile sul fluido follicolare che può rendere ragione della bassa qualità ovocitaria nelle pazienti con alterazioni anche minimali del metabolismo glicidico. I complessi rapporti fra sviluppo ovocitario e metabolismo glicidico sono evidenziati nella Figura 2.

In questo settore sono in notevole crescita, anche se ancora senza risultati definitivamente accettati, le ricerche e le metanalisi sull’utilizzo della metformina e dell’inositolo, per regolare l’azione delle aromatasi nelle cellule della granulosa e quindi migliorare il pattern ormonale nella pazienti con PCO restaurando la normoovulazione spontanea e la qualità della gametogenesi femminile forzata nei cicli PMA. Buoni risultati erano stati riportati anni fa anche con l’uso del troglitazone, farmaco però successivamente ritirato dal commercio per tossicità epatica. Il numero di pazienti che presentano quadri di infertilità da PCO associati a resistenza insulinica sono in notevole incremento soprattutto per l’aumentato afflusso di pazienti South Asian (Pakistan Bangladesh e in misura minore India) tradizionalmente più interessati su base genetica da questa situazione.

Un riassunto delle pubblicazioni più significative riferite alle relazioni fra dismetabolismo, policicistosi e infertilità è evidenziato dalla Tabella I.

Obesità e aumento dell’età del primo concepimento

L’incremento del BMI della popolazione femminile nelle società occidentali ha determinato negli ultimi anni un notevole aumento del numero di pazienti che presentano difficoltà riproduttiva associata a dismetabolismo glicidico anche per l’effetto diretto dell’eccesso di tessuto adiposo su livelli estrogenici, gonadotropine e Inibina B. Un’ulteriore impattante variazione sociologica è intervenuta nell’ultimo periodo: la ricerca di prole in pazienti postmenopausali attraverso donazione ovocitaria. È evidente che questa neopossibilità ha comportato l’accesso alle terapie riproduttive di pazienti in età compatibile con forme di dismetabolismo a insorgenza più tardiva o con più evidenti danni d’organo per dismetabolismi prolungati.

Diabete gestazionale e terapie per la fertilità

Anche se il diabete gestazionale è argomento sufficientemente vasto e complesso da meritare una trattazione autonoma un accenno ai rapporti fra terapie per la sterilità e successivo sviluppo di alterazioni glicemiche nella gravidanza sopravvenuta è indispensabile. Il gruppo dei derivati del Gn-Rh è in genere poco impattante anche se in letteratura sono state riportate segnalazioni di un incremento di casi nei cicli di PMA preparati con la triptorelina, I farmaci a base di FSH ed LH hanno scarso effetto diretto sulla eventuale gravidanza successiva mentre molto più incisivo sullo stress del metabolismo glicemico sono, come visto, gli stati iperestrogenici e iperprogestinemici derivati, anche se in questo caso è difficile separare l’effetto delle alterazioni ormonali preconcezionali da quelli ben più incisivi della gravidanza iniziale sopravvenuta.

In letteratura vi sono anche segnalazioni di un aumento delle manifestazioni di sindrome metabolica nei nati da IVF anche indipendentemente dallo sviluppo di diabete gestazionale ma i dati sembrano riguardare i valori pressori e il metabolismo lipidico più che quello glicidico se si escludono gli elementi genetico ereditari della PCO. In effetti il temporaneo mantenimento embrionale nelle colture extracorporee che solo parzialmente ripetono l’ambiente intracorporeo sembrano produrre effetti di metilazione genica non del tutto sovrapponibili a quelli naturali con potenziali alterazioni microscopiche o lungo termine ancora tutte da indagare.

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