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RASSEGNE

Ciclicità mestruale, qualità del sonno e attività fisica non programmata: impatto sul compenso glicemico in donne affette da diabete mellito tipo 1

Gamarra E, Beccuti G, Bisio A, Valenzano M, Grassi G
Le evidenze scientifiche sulla correlazione tra ciclo mestruale e compenso glicemico sono eterogenee in termini di popolazioni, metodi di indagine e conclusioni, l’introduzione dei sistemi di monitoraggio glicemico continuo ha aggiunto informazioni sull’andamento glicemico, ma non ha permesso di chiarire tutti gli aspetti di questa relazione. I dati derivanti dai pochi studi disponibili, compreso il recente nostro studio confermano: aumento della glicemia media in fase luteale precoce/periovulatoria (SS), aumento della variabilità glicemica in fase luteale precoce/tardiva o periovulatoria (SS), aumento delle ipoglicemie (≤ 70 mg/dl) in fase follicolare precoce/tardiva e iperglicemie (≥ 180 mg/dl) in fase luteale precoce (SS), non variazioni particolari del fabbisogno insulinico nelle diverse fasi del ciclo. L’indagine di aspetti collaterali, come la qualità del sonno e l’attività fisica non strutturata, indagata da uno studio italiano condotto dal nostro stesso gruppo di lavoro, fornisce alcuni informazioni assai preliminari e meritevoli di approfondimento: assenza di variazioni intra-individuali dell’efficienza del sonno durante le fasi del ciclo; elevato numero di risvegli notturni registrati, riduzione non significativa dei passi/die in fase periovulatoria/luteale.

Introduzione

Ogni persona affetta da diabete mellito tipo 1 (DMT1) affronta, nel corso della vita, numerose difficoltà nella gestione della patologia. Le donne in particolare, si trovano a dover fronteggiare una problematica particolarmente sfidante e complessa consistente nella variabilità del compenso glicemico durante le diverse epoche della vita riproduttiva (menarca, età fertile, gravidanza, menopausa).

Obiettivo di questo lavoro è riassumere le attuali evidenze disponibili in letteratura su questo argomento ancora poco dibattuto ma dal potenziale impatto non trascurabile sulla qualità del compenso glicemico delle pazienti diabetiche in età fertile.

Si farà cenno inoltre a qualità del sonno e attività fisica non pianificata, altre due variabili potenzialmente impattanti sulle fluttuazioni glicemiche intra- e intergiornaliere, riferendosi ai dati preliminari raccolti e pubblicati in un precedente articolo del nostro stesso gruppo di lavoro.

Ormoni sessuali e controllo glicemico in donne non diabetiche in età fertile

L’influenza degli ormoni sessuali sulla sensibilità insulinica nelle donne è un dato noto dalla letteratura; restano tuttavia poco chiari i meccanismi che correlano ciclo mestruale e insulino-sensibilità.

Alcuni studi su donne sane avrebbero infatti rilevato un’alterazione della sensibilità insulinica (mediante oral glucose tolerance test – OGTT – o intra-venous glucose tolerance test – IVGTT) in contrasto con altri dati da cui non emergerebbero significative alterazioni.

Già nel 1999 Pulido et al., in uno studio su 12 donne sane valutate mediante IVGTT in fase follicolare e in fase luteale, documentarono una riduzione dell’insulino-sensibilità (IS) in fase luteinica, postulando un ruolo degli steroidi sessuali (alta concentrazione sia di estrogeni che di progesterone) mediato da meccanismi agenti sul recettore insulinico e da meccanismi post recettoriali.

Ormoni sessuali e controllo glicemico in donne diabetiche

Precedentemente al lavoro di Pulido del 1999, un interessante studio di clamp iperglicemico iperinsulinemico effettuato su 16 donne affette da DMT1 aveva aperto la strada ad alcuni interrogativi, evidenziando un’eterogeneità di comportamento del metabolismo glucidico durante le fasi follicolare e luteale del ciclo mestruale: 7 su 16 donne riportavano un peggioramento dell’iperglicemia e dell’IS durante la fase luteale, associato a un incremento dei livelli di estradiolo in tale fase rispetto alla follicolare. Nelle altre 9 pazienti, in cui non si evidenziava tale peggioramento del metabolismo glucidico, non veniva osservato neanche l’incremento dei valori di estradiolo. Inoltre non emergeva alcuna correlazione tra variazioni di altri ormoni (progesterone, testosterone, deidrotestosterone, androstenedione, LH, FSH, prolattina) e modifiche nel metabolismo glucidico. Gli autori tuttavia concludevano senza poter sostenere una relazione causale tra variazione dell’uptake di glucosio e iperglicemia nella fase luteale, avendo utilizzando un clamp iperglicemico ed essendo l’iperglicemia persistente stessa una causa di alterazione dell’uptake di glucosio.

Negli anni successivi uno studio di FSIGT test (frequently sampled intravenous glucose tolerance test) condotto su 5 pazienti diabetiche ha evidenziato, in fase luteinica, una glicemia a digiuno e in corso di test mediamente più elevata (sebbene in modo non statisticamente significativo), con una riduzione dell’IS del 24% rispetto alla fase follicolare correlata ai livelli di progesterone misurati e all’entità della sintomatologia premestruale riportata dalle pazienti.

Alla luce dell’ipotesi di una maggiore prevalenza di disturbi del ciclo in donne giovani, un secondo studio prospettico, pubblicato su Fertility and Sterility nel 2010, ha focalizzato l’attenzione sulla correlazione tra livelli di HbA1c, dose insulinica e irregolarità mestruali in adolescenti affette da DMT1 osservando come in adolescenti diabetiche in buon controllo glicemico possano essere riscontrate alterazioni del ciclo, più severe in relazione al grado di compenso: l’HbA1c era unico fattore di rischio con impatto sulla durata del ciclo mestruale (con un incremento di 5,1 giorni per ogni punto % di HbA1c), mentre una maggiore dose insulinica giornaliera risultava correlabile a una maggiore variabilità dei cicli. I meccanismi ipotizzati dagli autori spaziano da un’alterazione ipotalamica (ipogonadismo ipogonadotropo) a un effetto diretto dell’iperglicemia e/o dell’insulina sugli oociti (con ritardo maturativo e aumento dell’apoptosi e/o anomalie nella steroidogenesi o follicologenesi) ad ancora meccanismi autoimmuni (Ab anti ovaio).

Il contributo della tecnologia: CGM e studio della ciclicità mestruale

La disponibilità di nuove tecnologie ha incrementato la possibilità di ottimizzazione del compenso glicemico attraverso una sempre più accurata identificazione dei pattern glicemici del paziente e un conseguente aggiustamento della terapia insulinica.

Uno dei problemi di tutti gli studi mirati a evidenziare una correlazione tra ciclicità mestruale e insulino-resistenza o compenso glicemico, prima dell’avvento dei sistemi per il monitoraggio glicemico continuo (CGM), consisteva nel fatto che l’analisi era sempre focalizzata su periodi temporali limitati all’interno del ciclo mestruale (tipicamente 3 giorni in fase follicolare + 3 giorni in fase luteale) e nessuno di essi valutava l’intero ciclo femminile.

Nello studio condotto da Goldner, pubblicato nel 2004 veniva osservato un incremento riproducibile della frequenza di iperglicemia (glicemia > 140 mg/dl) durante la fase luteale in due donne, con una correlazione positiva tra iperglicemia e livelli di progesterone (dato statisticamente significativo) e negativa tra iperglicemia e livelli di estrogeni (dato statisticamente significativo). Analoga correlazione era riportata tra insulino-sensibilità (prodotto glicemia-insulina) e livelli ormonali. Sebbene il pattern iperglicemico luteale non fosse evidenziabile in tutte le donne, il profilo di ciascuna era riproducibile tra i cicli. Non veniva infine evidenziata alcuna variabilità nella dieta e attività fisica correlabile al ciclo.

Un secondo lavoro pubblicato su Diabetes Care nel 2013 condotto su 6 donne affette da DMT1 e con analoghi criteri di inclusione rispetto al precedente studio citato, ha utilizzato il CGM per la valutazione del compenso glicemico: il monitoraggio veniva impiegato solo per 72 ore in fase follicolare (giorni 4-8) e altrettante ore in fase luteale (giorni 18-22).

Anche in questo caso gli autori evidenziarono in fase luteale un incremento del tempo in iperglicemia (28,5 vs 22,8%), una glicemia 2h post colazione, 2h post pranzo e prima di cena più elevate (rispettivamente 199 vs 163 mg/dl, 150 vs 110 mg/dl, 178 vs 139 mg/dl), e una riduzione delle ipoglicemie (10,7 vs 15,8%) rispetto alla fase follicolare, mentre il numero di episodi di ipoglicemie notturne era simile nelle due fasi del ciclo.

Un altro lavoro è stato presentato all’ATTD 2014 e successivamente pubblicato da Brown et al.: lo studio analizzava il pattern glicemico di 12 donne affette da DMT1 in terapia con CSII durante 3 cicli mestruali utilizzando sistema CGM, mentre le fasi del ciclo venivano identificate tramite test urinario ed ematico.

I risultati hanno messo in evidenza un aumento del rischio iperglicemico (con l’utilizzo dell’indice HBGI: High Blood Glucose Index) in fase luteale precoce (particolarmente nelle donne con un picco del livello di estradiolo prima dell’ovulazione), un aumento del rischio ipoglicemico (indice LBGI: Low Blood Glucose Index) in fase follicolare e un incremento della variabilità glicemica (ADRR: Average Daily Risk Range) dopo l’ovulazione con una lenta riduzione nel corso della fase luteale. L’insulino-sensibilità risultava minore in fase luteale medio-tardiva, mentre la dose totale insulinica giornaliera, l’intake calorico e di carboidrati (CHO) non hanno mostrato variazioni significative.

Gli studi disponibili concordano nel sostenere l’utilità del CGM che, utilizzato per uno o più cicli mestruali nelle donne affette da DMT1, potrebbe consentire di identificare eventuali fluttuazioni metaboliche e pattern glicemici ricorrenti sulla base dei quali attuare modifiche terapeutiche volte all’ottimizzazione del compenso glicemico.

Ormoni sessuali e sonno

Vi è una crescente evidenza che i disturbi del sonno e la perdita di sonno influenzano il metabolismo del glucosio e l’insulino-resistenza. Al contrario, la relazione tra DMT1 e sonno non è stata frequentemente studiata.

Diversi studi hanno cercato di far luce sull’impatto delle variazioni ormonali caratteristiche del ciclo mestruale femminile sulla qualità del sonno. Nonostante le variazioni ormonali del ciclo mestruale, il sonno appare sostanzialmente stabile attraverso le varie fasi ormonali, in particolare in termini di efficienza e latenza di addormentamento. Alcuni studi hanno evidenziato un possibile aumento di risvegli intermittenti o del tempo di veglia durante la fase luteale tardiva e questa osservazione potrebbe giustificare la ridotta qualità di sonno lamentata da alcune donne nel periodo pre-mestruale. La percezione soggettiva delle donne è di una peggiore qualità subito prima e durante il flusso mestruale, mentre durata e composizione del sonno restano sostanzialmente invariate nelle diverse fasi del ciclo.

Nella fase luteale, rispetto a quella follicolare, le modificazioni più evidenti all’EEG sono l’aumento di uno specifico pattern di onde cerebrali costituito da treni di onde con frequenza di 12-16 Hz e della durata di 0,5-1,5 secondi (chiamati “fusi del sonno”) e una diminuzione del sonno REM.

L’eterogeneità dei dati raccolti dai vari studi in merito è significativa e con cause diverse in gioco: differenze individuali nei livelli di steroidi sessuali, parametri metabolici e complessità dei fattori che si intersecano nel corso del ciclo mestruale.

Le attuali evidenze scientifiche in merito alle variazioni glicometaboliche correlate alla ciclicità mestruale sono schematicamente riportate in Tabella I.

Ormoni sessuali, sonno e attività fisica non strutturata: il nostro studio pilota

Come contributo alla comprensione del complesso intrecciarsi delle variabili elencate nei paragrafi precedenti, riproponiamo alcuni aspetti del nostro studio pilota che si poneva l’obiettivo di evidenziare eventuali correlazioni tra le variabili sopra elencate in un campione di pazienti affette da DMT1, al fine di ipotizzare quali tra esse sia meritevole di approfondimento e possa assumere una rilevanza clinica in azioni volte alla ottimizzazione del compenso glicemico.

Gli end-point dello studio erano i seguenti:

• evidenziare eventuali differenze statisticamente significative nel controllo glicemico (glicemia media e variabilità glicemica) e/o nel fabbisogno insulinico durante le varie fasi del ciclo mestruale;

• identificare la presenza di un eventuale pattern intra-individuale e inter-individuale nell’andamento di tali variabili;

• evidenziare una eventuale correlazione tra qualità del sonno, attività fisica non strutturata e compenso glicemico nelle diverse fasi del ciclo mestruale.

Per lo studio sono state reclutate 10 donne affette da DMT1, in follow-up diabetologico.

Sono stati raccolti i dati del real-time-CGM (RT-CGM) di quattro cicli mestruali consecutivi.

Ogni paziente ha inoltre indossato per tutto il tempo dello studio un activity and sleep tracker, dispositivo indossabile al polso per il monitoraggio dell’attività fisica non pianificata (numero di passi/die) e della qualità del sonno (numero di ore di sonno e numero di risvelgio per notte); le pazienti hanno infine compilato il questionario PSQI (Pittsburg Sleep Quality Index) in merito alla qualità del sonno.

Per l’analisi dei dati ogni ciclo mestruale è stato suddiviso in 5 fasi: follicolare precoce (dal I al V giorno di flusso mestruale); follicolare medio-tardiva (dal VI giorno di flusso al giorno precedente il picco urinario di LH); periovulatoria (dal giorno precedente al successivo al picco urinario di LH); lutale precoce (dal II al VI giorno successivi al picco urinario di LH); luteale tardiva (dal VII giorno successivo al picco urinario di LH al giorno precedente il successivo flusso mestruale).

L’analisi ha permesso di ottenere elementi di conoscenza pur aggiungendo alcuni aspetti di criticità e nuovi interrogativi.

Per quanto riguarda il compenso glicemico I risultati ottenuti appaiono in linea con quanto riportato in letteratura negli studi di Goldner, Barata e Brown.

In particolare, anche nella popolazione Italiana studiata si conferma quanto segue:

• incremento della glicemia media in fase luteale precoce o periovulatoria rispetto alla fase follicolare precoce/tardiva;

• incremento della variabilità glicemica in fase luteale precoce/tardiva o periovulatoria rispetto alla fase follicolare precoce/tardiva;

• incremento della frequenza di ipoglicemia (≤ 70 mg/dl) in fase follicolare precoce/tardiva e di iperglicemia (≥ 180 mg/dl) in fase luteale precoce (risultato statisticamente significativo – Fig. 1);

• non variazioni significative del fabbisogno insulinico nelle diverse fasi del ciclo.

La rilevanza clinica delle fluttuazioni di glicemia e variabilità glicemica nella popolazione studiata è influenzata dalla capacità di controllo pro-attivo del compenso glicemico da parte delle pazienti, tutte esperte utilizzatrici dei dispositivi di monitoraggio glicemico in real-time, a sottolineare le potenzialità delle tecnologie in questione in caso di pazienti selezionati (addestrati ed esperti nel loro utilizzo).

All’interno della popolazione di donne studiate abbiamo osservato un andamento ripetitivo di glicemia e variabilità glicemica nei vari cicli in sei donne su 10.

In merito al fabbisogno insulinico abbiamo riscontrato solo minime e non significative variazioni del fabbisogno. Non è stato possibile effettuare valutazioni in merito a variazioni dell’insulino-sensibilità nelle varie fasi del ciclo da raffrontare ai dati riportati in letteratura (minore sensibilità insulinica in fase luteale medio-tardiva).

Pochi sono i dati disponibili relativi a qualità del sonno e attività fisica, in questo studio, attraverso dispositivi non invasivi e facilmente utilizzabili da parte delle pazienti nella real-life, è stata effettuata una valutazione dell’andamento di alcuni parametri del sonno durante le fasi del ciclo mestruale in forma qualitativa (non ancora standardizzato il sistema mediante accelerometro) e dell’attività fisica non strutturata.

In riferimento al sonno i dati da noi raccolti ci hanno consentito di osservare quanto segue: assenza di significative variazioni intra-individuali dell’efficienza del sonno durante le fasi del ciclo mestruale di ciascuna donna (Fig. 2), elevato numero di risvegli notturni percepiti dalle pazienti (dato da confermare con tecnologia validata rispetto all’accelerometro utilizzato in questo studio); la valutazione del PSQI total score e dell’efficienza del sonno fornita dal tracker hanno fornito risultati coerenti in cinque donne su otto (a score ≥ 5, indicativo di presenza di disturbi del sonno, corrispondeva un’efficienza del sonno < 90%).

L’utilizzo del tracker ha permesso di avere preliminari informazioni sull’attività fisica “non strutturata”, misurata in termini di numero di passi giornalieri compiuti da ogni paziente, osservando una riduzione non significativa del numero di passi/die in fase periovulatoria/luteale rispetto alla fase follicolare, in otto donne su nove (Fig. 2).

Resta da chiarire la rilevanza clinica di tale dato (attività fisica e associato dispendio energetico) qualora confermato, nel determinare la tendenza riscontrata all’incremento di glicemia media e variabilità glicemica nella seconda metà del ciclo mestruale.

Considerazioni sui dati disponibili e sviluppi futuri della ricerca

I dati relativi alle fluttuazioni dell’andamento glicemico correlate al ciclo mestruale anche studiati per mezzo di sistemi di monitoraggio in continuo sono sostanzialmente limitati.

Il controllo glicemico sembrerebbe variare durante le fasi del ciclo mestruale, con una tendenza all’iperglicemia/rischio iperglicemico durante la fase luteale, un aumento dell’ipoglicemia/rischio ipoglicemico durante la fase follicolare e una accentuata instabilità glicemica durante il periodo periovulatorio.

Il nostro studio conferma l’aumento della glicemica media e della variabilità glicemica in fase luteale e/o periovulatoria, la maggiore frequenza di ipoglicemia (≤ 70 mg/dl) in fase follicolare e di iperglicemia (≥ 180 mg/dl) in fase luteale precoce.

Lo studio di Brown metteva in evidenza un aumento dell’indice HBGI in fase luteale precoce e più evidente nelle donne con un picco di estradiolo prima dell’ovulazione.

Restano numericamente carenti i dati relativi all’assetto ormonale caratteristico della ciclicità mestruale e probabilmente gli studi futuri dovranno focalizzare l’attenzione su questo aspetto attraverso il dosaggio, su casistiche più ampie, di progesterone ed estradiolo.

Negli studi disponibili la rilevanza clinica della variabilità glicemica è sicuramente influenzata dalla capacità di controllo pro-attivo del compenso glicemico da parte delle pazienti (nel nostro caso “esperte” utilizzatrici dei dispositivi di monitoraggio glicemico in real-time).

Qualità del sonno e attività fisica “non strutturata” sono due aspetti che possono essere influenzati/influenti dalla/sulla ciclicità mestruale, ma, nuovamente, i dati disponibili in letteratura sono assai limitati. Nella nostra esperienza clinica abbiamo osservato:

• una riduzione del numero di passi/die in fase periovulatoria/luteale (caratterizzate da una maggiore glicemia media e variabilità glicemica) rispetto alla fase follicolare;

• qualità del sonno e numero di risvegli presentavo dati non tali da permettere una chiara interpretazione.

Il significato e l’interpretazione clinica di queste osservazioni, andranno approfonditi, in particolare in riferimento alla qualità del sonno, nell’ambito del quale dati più certi possono derivare dall’utilizzo di una registrazione polisonnografica.

Un’ultima considerazione sull’utilità di valutare tutti gli aspetti che possono condizionare il compenso glicemico in donne con DMT1, deriva dalla maggiore prevalenza di disturbi della ciclicità mestruale riscontrata in donne diabetiche rispetto alla popolazione non diabetica (ipotizzata una azione diretta dell’iperglicemia sulla maturazione e apoptosi oocitaria): il miglioramento del compenso glicemico, perseguibile attraverso l’identificazione di pattern “ciclo e donna-specifici” anche tramite le nuove tecnologie di monitoraggio, potrebbe fornire strumenti utili per agire sulla regolarizzazione della ciclicità mestruale (con possibili riflessi sulla fertilità?) nelle donne affette da DMT1.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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