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Diabete in età pediatrica

Metformina e intolleranza al glucosio nel bambino in età scolare con obesità

A. Grandone1, A. Di Sessa1, M. Manco2 - 1 Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica, Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli; 2 Area di Ricerca per le Malattie Multifattoriali e i Fenotipi Complessi, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma

La crescente diffusione dell’obesità e delle sue complicanze cardio-metaboliche, in particolare le alterazioni dell’omeostasi glucidica, fin dall’età pediatrica ha reso prioritaria la ricerca di approcci terapeutici complementari al trattamento dietetico e all’intervento di modifica dello stile di vita. In questo scenario, la metformina – licenziata nei bambini > 10 anni di età con obesità e diabete mellito tipo 2 – rappresenta attualmente l’opzione terapeutica di scelta, essendo dotata di un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. Le evidenze a oggi disponibili supportano un ruolo di tale molecola nel favorire la perdita di peso nel breve termine (≤ 6mesi), mentre i dati sul miglioramento dell’insulino-resistenza/sensibilità sono contrastanti. A differenza di quanto osservato nella popolazione adulta, infatti, mancano dati univoci sull’efficacia della metformina nel ridurre le complicanze cardio-metaboliche correlate all’obesità, soprattutto a lungo termine.

Saranno passati in rassegna e discussi i dati a favore e contro l’uso della metformina nel paziente pediatrico con obesità, per meglio definire l’efficacia nell’obesità e nelle alterazioni dell’omeostasi glucidica.

Introduzione

In Italia un bambino su quattro tra i – 6 e i 10 anni di età è in sovrappeso –, uno su tre – è obeso. L’epidemia di obesità in età pediatrica ha fatto sì che malattie tipicamente associate all’obesità nell’età adulta divenissero più frequenti anche nel bambino e nel giovane adulto. Le alterazioni del metabolismo glicemico, (alterata glicemia a digiuno e alterata tolleranza al glucosio) colpiscono rispettivamente il 3% e il 5% dei bambini e degli adolescenti obesi italiani 1, facendo la loro comparsa molto precocemente già nel sovrappeso 2. Come nel paziente adulto anche per il bambino, l’alterata glicemia a digiuno (glicemia plasmatica ≥ 100 mg/dl) e l’alterata tolleranza al carico orale di glucosio (glicemia due ore dopo il carico > 140 < 200 mg/dl) costituiscono una condizione di prediabete e cioè di maggior rischio di sviluppare nel tempo il diabete mellito tipo 2 (DMT2) 3. Nella popolazione infantile italiana, il DMT2 colpisce circa lo 0,4% dei pazienti con obesità 4.

L’acquisizione di un corretto e duraturo stile di vita, e cioè un’alimentazione bilanciata, l’attività fisica quotidiana e la riduzione della sedentarietà costituiscono il caposaldo della prevenzione e della terapia dell’obesità e delle sue co-morbidità. Tali indicazioni sono valide anche per le condizioni di prediabete mentre l’uso dei farmaci ipoglicemizzanti, in particolare della metformina in prima linea e dell’insulina, è indicato solo nei pazienti con più di 10 anni, con obesità e DMT2 5.

Nonostante indicata solo negli adolescenti con DMT2, in virtù del suo profilo di sicurezza, dell’efficacia dimostrata nel paziente adulto nel ridurre la glicemia, la mortalità e la morbilità cardio-vascolare nel lungo termine 6 7 e nel rallentare la progressione verso il DMT2 8, e non ultimo del basso costo, la metformina è spesso prescritta nel bambino e nell’adolescente con obesità e alterata o addirittura normale tolleranza al glucosio allo scopo di migliorare la sensibilità all’insulina e favorire così la perdita di eccesso ponderale 9.

In questa rassegna, discuteremo le principali evidenze scientifiche circa l’utilizzo della metformina nei giovani pazienti obesi in relazione alla loro condizione di ridotta sensibilità insulinica, normale o ridotta tolleranza al glucosio e franco diabete mellito.

La storia

La metformina ha compiuto il suo sessantesimo compleanno nel 2017, è la molecola più frequentemente prescritta nel mondo per la cura del DMT2 nel paziente adulto e rientra con la glicazide nella lista dei farmaci essenziali per l’organizzazione mondiale della sanità 10. La metformina è una biguanide, un composto della guanidina in natura presente nella Galega officinalis, le cui capacità ipoglicemizzanti sono note fin dal lontano 1772. Il primo studio clinico, a opera di Juan Sterne che ne dimostra l’efficacia nella cura del diabete risale al 1957 11. L’anno successivo il farmaco è commercializzato in Europa ma solo dopo 37 anni, nel 1995 negli Stati Uniti. Nel 1998 l’UKPDS dimostra l’efficacia della metformina come agente ipoglicemizzante e nella riduzione del rischio cardiovascolare del paziente sovrappeso con DMT2 all’esordio 6. Nel 2002, i risultati del Diabetes Prevention Program (DPP) dimostrano l’efficacia nel ridurre del 31% la progressione da prediabete a DMT2 8. I successivi risultati dell’UKPDS dimostrano un beneficio significativo nella riduzione del rischio cardiovascolare anche dopo 10 anni nel gruppo randomizzato al trattamento con metformina 7.

La Figura 1 riassume le principali azioni metaboliche metformina indotte negli organi che partecipano al mantenimento dell’omeostasi glucidica.

Figura 1. Principali azioni metaboliche indotte dalla metformina negli organi che partecipano al mantenimento dell’omeostasi glucidica.

Studi clinici randomizzati nel bambino con obesità e normale tolleranza al glucosio

Gli eventi storici che abbiamo riassunto ci aiutano a capire perché la metformina sia stata proposta come farmaco anche in età infantile per favorire il calo ponderale e mitigare gli effetti negativi dell’insulino-resistenza.

La più recente revisione sistematica di studi che hanno investigato l’effetto del trattamento con metformina in bambini in età scolare con sovrappeso o obesità senza DMT2 ha identificato 75 studi clinici, di cui 14 randomizzati utili per valutare l’efficacia della metformina sul calo ponderale in 946 bambini o adolescenti 12. L’analisi dei risultati conclude che la metformina insieme con un intervento sullo stile di vita è efficace nel ridurre l’indice di massa corporea (IMC) (-3,77 kg/m2; 95% IC, -5,03 to 2,51, p < 0,05) rispetto al placebo nei primi 6 mesi di terapia, mentre a un anno tale beneficio non era confermato (0,70 kg/m2; 95% IC -3,62 to 5,02; p = 0,75). Il beneficio maggiore era evidente nei bambini con un IMC > 35 kg/m2 e con età ≤ 12 anni. Anche nei primi sei mesi di terapia la riduzione dell’IMC era comunque inferiore al 5% che è considerato il valore soglia minimo, perché possa indurre benefici effetti sul rischio cardiovascolare.

Anche la precedente meta-analisi di Park MH 13 e le revisioni sistematiche della letteratura 14 15 concludevano per un iniziale effetto positivo statisticamente significativo della metformina ma clinicamente trascurabile sull’IMC e sull’insulino-resistenza. In particolare la meta-analisi dei primi trial clinici randomizzati in età pediatrica fatta da Park MH et al. nel 2009 aveva incluso 5 studi per un numero complessivo di 320 pazienti non diabetici di età inferiore a 19 anni in cui la metformina era stata somministrata per almeno 6 mesi investigando l’efficacia nella riduzione sia dell’IMC che della resistenza insulinica stimata utilizzando l’indice HOMA-IR 16. Gli autori concludevano che la metformina contribuiva a una significativa riduzione di -1,42 kg/m2 (95% IC 0,83-2,02, l2 56,2%, p = 0,058) dell’IMC e di -2,01 (95% IC 0,75-3,26, l2 49,5%) dell’indice di resistenza insulinica HOMA-IR.

Gli studi clinici randomizzati analizzati sono estremamente eterogenei differendo nei criteri di inclusione, nell’età dei pazienti arruolati, nella posologia della metformina, nell’associazione con un intervento sullo stile di vita, nella metodologia utilizzata per stimare l’efficacia del trattamento nel migliorare la sensibilità insulinica. Negli studi clinici randomizzati in cui la metformina è stata prescritta per almeno 6 mesi, le fasce di età variano tra 6 e 12 anni 17, 8-18 18, 10-16 19 20, 12-19 21 22, 9-18 anni 23-25; nessuno ha DMT2 ma caratteristiche suggestive di insulino-resistenza (familiarità per DMT2, iperinsulinemia a digiuno, acanthosis nigricans ecc). Uno studio aveva incluso solo pazienti prepuberi o con iniziale pubertà 17. Gli studi differiscono anche nella posologia della metformina 500 mg/bd 21-23, 850 mg/bd 26, 1500 mg/bd 19, 1000 mg/bd 17 24; inoltre alcuni studi hanno utilizzato la metformina nella forma a lento rilascio 25. In alcuni studi il trattamento farmacologico o con placebo era associato con un intervento sullo stile di vita 17 20-21 23 25 26; in altri non era previsto alcun trattamento 22 24.

Alcuni studi hanno utilizzato come outcome per valutare il miglioramento della sensibilità insulinica l’indice HOMA-IR da solo o in associazione con l’indice di Matsuda 27, o meglio con gli indici di sensibilità ricavati dal clamp euglicemico iperinsulinemico 28 o con il modello minimo 29. Tre studi utilizzavano la variazione dell’HOMA-IR come outcome principale. In tre studi la sensibilità insulinica veniva valutata prima dell’inizio della terapia e al termine della stessa utilizzando il modello minimo 22 24 o il clamp euglicemico iperinsulinemico 17, ma al miglioramento dell’indice HOMA-IR non corrispondeva quello degli indici di sensibilità misurati con le più robuste metodologie.

Un solo studio clinico ha osservato gli effetti di 18 mesi 20 di terapia, uno quelli di 12 mesi 24, e tutti gli altri hanno osservato l’effetto al termine di un trattamento di soli 6 mesi. L’ultimo studio clinico randomizzato (1 grammo di metformina vs placebo per 6 mesi) in una popolazione di 160 bambini spagnoli non diabetici, 80 prepuberi, ha osservato una superiorità del trattamento rispetto al placebo sulla riduzione dell’IMC e dell’indice di sensibilità insulinica solo nel gruppo di bambini prepuberi 30.

Altri studi, commentati in dettagliate revisioni della letteratura 14 15 erano studi non controllati 31 32.

Studi clinici nel bambino IGT o con DMT2

Attualmente le evidenze relative all’efficacia della metformina nel ridurre l’insulino-resistenza in bambini con alterazioni dell’omeostasi glucidica (IGT, DMT2) sono scarse e contrastanti.

Lo “storico” RCT multicentrico inglese che ha valutato per la prima volta l’effetto della metformina in 151 bambini e adolescenti obesi (MOCA trial, 34) di età compresa tra 8 e 18 anni con iperinsulinemia, IGT o IFG, ha evidenziato come un dosaggio di 1,5 g metformina/die per sei mesi riducesse significativamente non solo i valori di BMI-SDS [riduzione media -0,1 SD (95% IC -0,18 to -0,02), p = 0.02] ma, nel breve termine (3 mesi) anche i livelli di glicemia basale [-0,16 mmol/L (-0,31 to -0,00), p = 0.047], di ALT [19% (5-36%), p = 0,008] e il rapporto adiponectina/leptina [ 32% (4-67%), p = 0,02] – quale indice di insulino-resistenza – rispetto al placebo 18. Le variazioni negli indici di insulino-resistenza/sensibilità testati (HOMA-IR, QUICKI, WBISI) non si sono rivelate statisticamente significative. Pertanto, in aggiunta a un intervento sullo stile di vita, la metformina veniva consigliata come terapia in grado di ridurre potenzialmente anche il rischio cardiometabolico correlato alla progressione delle alterazioni glicemiche in tali pazienti, almeno a breve termine.

Un altro risultato interessante è stato riportato in un RCT che ha preso in esame per 12 settimane bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 17 anni con IGT. La somministrazione di metformina 850 mg b/d associata a modifiche dello stile di vita ha determinato una riduzione significativa dei valori di BMI, HOMA-IR, di HbA1c e di resistina, ma non degli indici infiammatori 33.

Ma il più importante studio sull’effetto della metformina nel diabete tipo 2 nell’adolescenza è lo studio TODAY (Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth), che ha analizzato dapprima le caratteristiche cliniche e biochimiche della più vasta coorte (n = 704) di adolescenti (10-17 anni) americani in sovrappeso/obesi con diagnosi di DMT2 da meno di 2 anni, evidenziando la presenza delle più comuni alterazioni cardio-metaboliche (ipertensione, microalbuminuria, dislipidemia) già al momento dell’arruolamento 34.

Successivamente, è stato esaminato in tale coorte l’effetto di tre tipologie di trattamento (metformina + rosiglitazone, metformina + modifiche dello stile di vita e metformina in monoterapia) per sei mesi sul controllo glicemico. La metformina in monoterapia si è dimostrata efficace nel mantenimento di un buon controllo glicemico (definito dagli autori come HbA1c < 8%) nel 50% dei pazienti, mentre l’associazione dei due farmaci antidiabetici si è mostrata superiore nel breve termine (6 mesi) rispetto agli altri trattamenti 35.

È stato valutato in tali pazienti, inoltre, l’effetto di queste tre tipologie di trattamento sui parametri di insulino-sensibilità e funzionalità β-cellulare (indice insulinogenico, oral disposition index (ODI), C-peptide) per un periodo di 4 anni. L’associazione dei due farmaci ipoglicemizzanti ha prodotto un miglioramento della sensibilità insulinica e dei valori di ODI nei primi sei mesi, mentre nel restante periodo di osservazione non si sono osservate differenze statisticamente significative, né in termini di variazione degli indici dell’omeostasi glucidica né di progressione della disfunzione β-cellulare tra i tre gruppi. Tuttavia, i valori di emoglobina glicata (HbA1c) e di ODI basali si sono rivelati predittori indipendenti della durata del controllo glicemico, suggerendo quindi l’utilità di ridurre i valori di HbA1c e di preservare precocemente la funzionalità beta-cellulare nel trattamento del DMT2 pediatrico 36. A questo scopo il trattamento con la sola metformina è risultato insoddisfacente.

Successivamente, 1092 adolescenti affetti da T2D sono stati inclusi in programmi di educazione e contemporaneamente sottoposti a un trattamento a base di metformina in mono terapia per 8 settimane. I risultati dello studio hanno evidenziato il raggiungimento di un buon controllo glicemico e anche un miglioramento dei principali parametri cardio-metabolici (BMI, PAS, PAD, trigliceridi, LDL-colesterolo, HbA1c) in tali pazienti 37 nel breve termine.

Infine, un recente RCT ha analizzato 91 pazienti in sovrappeso/obesi di età compresa tra 10 e 19 anni con IGT o recente diagnosi (< 6 mesi) di DMT2 trattati con insulina glargine per i primi 3 mesi e con metformina per i restanti 9 o con la sola metformina per 12 mesi. In entrambi i gruppi di trattamento non si sono osservate differenze statisticamente significative degli indici di funzionalità beta-pancreatica (valutata tramite clamp euglicemico iperinsulinemico con la misurazione di vari indici di insulino-sensibilità e di funzionalità β-cellulare) né a 12 né a 15 mesi (a 3 mesi di distanza dal termine della terapia). Inoltre, tali indici hanno mostrato un peggioramento rispetto ai valori basali sia durante il periodo di terapia che dopo la sua sospensione. Dato il fallimento dei due principali agenti farmacologici disponibili nel preservare o migliorare la funzionalità beta-cellulare e considerati non solo l’attuale mancanza di robuste evidenze ma anche i dati contrastanti rispetto alla popolazione adulta, pertanto, si sottolineava la necessità di approcci terapeutici alternativi per prevenire la progressione delle alterazioni glicemiche in questa fascia d’età 38.

La Figura 2 riassume gli argomenti a favore e quelli a sfavore della prescrizione di metformina in pazienti in età scolare con obesità.

Figura 2. Prescrizione di metformina in pazienti pediatrici con obesità: pro e contro.

Research Agenda: è evidente come a fronte d’incoraggianti effetti nel breve termine manchino completamente evidenze a supporto dell’uso del farmaco nel lungo termine. Sarebbe auspicabile uno studio multicentrico che al pari degli studi condotti in passato nell’adulto (UKPDS, DPP) e di quelli attualmente in corso (TAME ed ePREDICE) consentano di valutare l’efficacia di un trattamento precoce con metformina all’esordio del prediabete o anche nel giovane paziente con obesità e ridotta sensibilità all’insulina: 1) nel rallentare la progressione da prediabete a DMT2; 2) nel ridurre la morbidità cardiovascolare e in particolare il danno microvascolare; nel migliorare la performance cognitiva che già nel bambino con obesità può essere ridotta.

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Commento editoriale

Vista la crescita esponenziale del sovrappeso/obesità si è assistito a un incremento della diffusione della sindrome metabolica e delle condizioni a essa correlate: diabete mellito tipo 2, ipertensione arteriosa, apnee ostruttive del sonno, problemi articolari, problemi psicologici oltre che la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e la steatoepatite non alcolica (NASH). Condizioni che riconoscono come comun denominatore l’insulino-resistenza epatica e muscolare. Vista l’assoluta mancanza di farmaci specifici e la ridotta o nulla efficacia della metformina nel ridurre il peso corporeo e nel migliorare l’insulino sensibilità è imperativo attuare programmi di prevenzione che mettano al centro il cambio dello stile di vita. Un’alimentazione sana e equilibrata, una riduzione della sedentarietà con aumento dell’attività fisica giornaliera e dell’esercizio fisico, interventi che per altro hanno dimostrato di mantenere o ridurre il peso corporeo, di modificare la composizione corporea e di migliorare l’insulino-sensibilità e di ridurre il grasso epatico, oltre che di prevenire nel 58% dei casi l’insorgenza del diabete tipo 2 nei soggetti con alterata glicemia dopo curva da carico.

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