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Complicanze
CASO CLINICO

Ottimizzazione della terapia anti-iperglicemica e prevenzione dell’insufficienza renale cronica

R. Galiero, C. de Sio, C. Acierno, F.C. Sasso - Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

Nel dicembre 2017 giungeva alla nostra osservazione S.P. di anni 61, per scompenso glicemico. Il paziente era affetto da diabete mellito tipo 2 (complicato da nefropatia diabetica stadio III-IV), BPCO, ipertensione arteriosa e dislipidemia. Era stato inoltre sottoposto a nefrectomia destra per neoplasia renale. La HbA1c era 8,1% e i profili glicemici mostravano valori medi pre- e post-prandiali di 170-200 mg/dL, nonostante il trattamento con liraglutide, acarbosio e glargine. Si confermava l’insufficienza renale cronica stadio IIIb, con microalbuminuria. Si decideva di sospendere la terapia con liraglutide e acarbosio e di iniziare terapia insulinica basal bolus, con netto miglioramento dei profili glicemici. Al termine del periodo di degenza, il paziente veniva dimesso in buon controllo glico-metabolico, con l’indicazione a riprendere la terapia con liraglutide e insulina basale.

Alla successiva visita ambulatoriale, il paziente ha mostrato un valore di HbA1c del 7,5%, in assenza di documentate crisi ipoglicemiche, con una funzionalità renale che è rimasta stabile. Per ridurre il rischio di comparsa e di progressione di insufficienza renale cronica è necessario effettuare una terapia mirata delle comorbidità associate al diabete: pressione arteriosa, dislipidemia, obesità.

Una volta trattata efficacemente l’acuzie e ottimizzata la terapia volta a controllare i fattori di rischio cardiovascolare, abbiamo potuto reintrodurre la liraglutide in terapia.

Storia clinica

Un uomo di 61 anni, S.P., trasportatore di autoveicoli, monorene dal 2014 in seguito a intervento di nefrectomia destra per adenocarcinoma a cellule chiare e affetto da diabete mellito tipo 2 complicato da nefropatia diabetica stadio III-IV (eGFR 30 ml/min 1,73 m2 calcolato con CDK-EPI), nel dicembre 2017 giungeva a ricovero presso la nostra UOC di Medicina Interna dell’Università della Campania “L. Vanvitelli” per grave scompenso glicemico, astenia ingravescente e per evidenza di lesione epatica di recente riscontro ecografico e TC, di non univoca interpretazione. Il paziente presentava familiarità per diabete mellito tipo 2, ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica. Era affetto da ipertensione arteriosa da 20 anni in buon controllo farmacologico e da diabete mellito tipo 2 da 17 anni circa. Ex fumatore, aveva infatti fumato 3 pacchetti di sigarette al giorno dall’età di 20 anni fino ai 30, e dislipidemico noto dal 2007, da allora in trattamento con statine e in ottimale controllo farmacologico (LDL < 70). Nel 2007, per comparsa di flutter atriale, era stato sottoposto ad ablazione con radiofrequenza e successivamente nel 2008, a impianto di PMK bicamerale per comparsa di malattia del nodo del seno atriale. Nel 2014, in seguito a diagnosi di adenocarcinoma renale a cellule chiare era stato sottoposto a nefrectomia destra, mentre nel gennaio 2015, per comparsa di dispnea e tosse produttiva, si sottoponeva a visita pneumologica e spirometria in seguito alle quali veniva posta diagnosi di BPCO in stadio III GOLD. Nel maggio 2015, per diagnosi di ischemia intestinale manifestatasi con episodio di dolore addominale lancinante, era stato sottoposto a resezione intestinale.

Nel settembre 2017, a seguito di una indagine TC addome con mdc praticata in corso di follow-up della neoplasia renale, si evidenziava la presenza di una lesione epatica a livello del II-III s, con caratteristiche contrastografiche di non univoca interpretazione, non presente a un precedente esame TC.

Esame obiettivo

Al momento del ricovero in reparto si rilevavano i seguenti parametri clinici: pressione arteriosa 110/70 mmHg, temperatura 36,5°C, saturazione O2 97% in aria ambiente, diuresi/24h 2000 cc. L’esame obiettivo mostrava la presenza di un soffio sistolico 2/6 di Levine al focolaio mitralico, mentre non erano presenti altri segni degni di nota.

Esami di laboratorio e strumentali

All’ingresso in reparto il paziente esibiva esame emocromocitometrico e pannello degli esami biochimici nel range della norma: transaminasi, albumina, fibrinogeno, PT, aPTT, pseudo-colinesterasi, bilirubina totale e frazionata, gamma-GT e fosfatasi alcalina tutte nei limiti della norma così come l’emocromo: GB 6,61 x 10^3/µL, GR 4,37 x 10^6/µL, Hb 13,4 g/dl, PLT 175 x 10^3/µL, mentre gli esami di funzionalità renale confermavano l’insufficienza renale cronica stadio III b (GFR calcolata con CKD-EPI 34 ml/min/1,73 m2) con microalbuminuria (138 mg nelle 24 ore). All’esame urine standard le proteine rilevate erano di 30 mg/dl (v.n. < 20), nitriti assenti, nulla di patologico al sedimento. La glicemia a digiuno era di 122 mg/dl con valore di HbA1c del 9% risalente a novembre 2017, nonostante fosse in trattamento con liraglutide 1,8 mg/die, acarbosio 50 mg x 3/die, insulina glargine 100 U/ml 12 UI s.c. la sera. L’RX torace, effettuato in prima giornata di ricovero, risultava negativo. All’ECG: ritmo da PMK con FC 75 bpm, per cui è stata effettuata rimodulazione del sensing del PMK dal nostro consulente elettrofisiologo, con nuova rimodulazione del ritmo indotto da PMK a 60 bpm.

Diagnosi e diagnosi differenziale

La HbA1c dosata dal nostro laboratorio era di 8,1% e al monitoraggio glicemico, effettuato al domicilio durante i due mesi precedenti al ricovero tramite glucometro, il paziente aveva mostrato alti valori glicemici a digiuno al mattino, con valore medio di 200 mg/dL, ed elevati valori pre- e post-prandiali, con dati che oscillavano tra i 170 e i 200 mg/dL. Quindi, al fine di ottenere un adeguato e quanto più rapido possibile compenso glico-metabolico in ambiente ospedaliero, in relazione anche al quesito diagnostico che aveva portato il paziente al ricovero, si programmava controllo giornaliero dei profili glicemici e si decideva di sospendere la terapia con liraglutide e acarbosio, e di iniziare terapia insulinica secondo il seguente schema basal bolus: 4UI d’insulina rapida lispro a colazione, 10 UI a pranzo, 8 UI a cena, 12 UI di insulina basale glargine 300 alle ore 22.

A seguito di questa modifica di terapia e a termine dei primi 3 giorni di ricovero, si assisteva a un miglioramento dei profili glicemici rispetto a quelli praticati al domicilio esibiti dal paziente al momento dell’ingresso in reparto, con riduzione del valore glicemico giornaliero medio a 182 mg/dl. Per evitare l’effetto da trascinamento degli alti valori glicemici al mattino (con un valore medio di 184 mg/dl), presenti anche a seguito dei primi tre giorni di terapia modificata, e per evitare di incorrere in episodi di ipoglicemia, abbiamo ulteriormente ottimizzato la terapia insulinica aumentando di 4 UI le dosi di insulina basale alla sera. Veniva raggiunto così nei seguenti giorni di ricovero un valore glicemico giornaliero medio di 173 mg/dl e valori medi di glicemia al mattino di 146 mg/dl. Per quanto riguarda la funzionalità renale, questa, a termine del ricovero, è rimasta invariata e il GFR si è mantenuto stabile a un valore di 30 ml/min/1,73 m2, lasciando il paziente nello stesso stadio di insufficienza renale cronica.

Per indagare la natura della lesione epatica riscontrata alla TC, il paziente veniva sottoposto a indagine ecografica con mezzo di contrasto (CEUS) che escludeva la presenza di una lesione di tipo ripetitivo, caratterizzandola invece come angioma. L’ecocardiogramma mostrava una buona funzionalità cardiaca sisto-diastolica, FE del 55%, assenza di aree con alterata cinesia e una lieve insufficienza mitralica. Al doppler dei TSA e degli arti inferiori, eseguito per valutazione delle complicanze del diabete mellito, si evidenziava aterosclerosi polidistrettuale dei TSA con stenosi non ulcerata della carotide interna del 35-40% da ambo i lati e insufficienza venosa arti inferiori.

Per quanto riguarda il compenso glico-metabolico, una volta valutato lo stato delle complicanze del diabete mellito, al termine del periodo di degenza, concluso in assenza di eventi ipoglicemici, il paziente veniva dimesso al domicilio con l’indicazione a riprendere terapia con liraglutide e Insulina basale. Alla successiva visita ambulatoriale, prevista dopo due mesi dalla dimissione, il paziente ha mostrato un valore di HbA1c del 7,5% in assenza di documentate crisi ipoglicemiche e con una funzionalità renale che si è mantenuta stabile sugli stessi valori riscontrati durante il periodo di degenza.

Case_report

Discussione e trattamento

Il diabete mellito tipo 2 è la principale causa di insufficienza renale cronica nella popolazione mondiale e, come confermato dalle più recenti linee guida, soprattutto quando associato a un non ottimale controllo dei fattori di rischio (compenso glicemico, pressione arteriosa, valori di lipidi, episodi di ipoglicemia, peso corporeo), può portare progressivamente e con buona probabilità dalla microalbuminuria alla macroalbuminuria e dall’insufficienza renale cronica all’insufficienza renale end-stage (dialisi/trapianto) 1.

Nel nostro paziente, quindi, fondamentale era la correzione di tali fattori di rischio. Innanzitutto obiettivo era ridurre il valore di emoglobina glicosilata 2, con target compreso tra 7-8%, come suggerito dalle ultime linee guida EASD fondate su di una terapia personalizzata, in modo da ridurre il rischio di progressione dell’insufficienza renale cronica 3, cercando di evitare nello stesso tempo di incorrere in episodi di ipoglicemia che, più di tutti gli altri fattori, sottendono ad aumentato rischio di sviluppare eventi cardiovascolari maggiori 4. Per fare questo, abbiamo quindi deciso di aumentare le unità di insulina basale in modo da ridurre l’effetto da trascinamento che avevano gli alti valori di glicemia al mattino sugli altri valori di glicemia giornalieri.

La pressione arteriosa, altro fattore di rischio fondamentale per la progressione dell’insufficienza renale, era in buon controllo sia per valori, sia per la scelta dei farmaci utilizzati: il nostro paziente era infatti trattato con ACEi, Ca antagonista e beta bloccante che, stando agli ultimi suggerimenti SID con livello di evidenza IA, risultano essere i farmaci antipertensivi utili per ridurre il rischio cardiovascolare e la progressione da normo/microalbuminuria a macroalbuminuria 5.

Anche il trattamento della dislipidemia risultava essere già adeguato grazie all’utilizzo della statina, e quindi non vi era necessità di un ulteriore intervento terapeutico da parte nostra. A questo proposito, anche se non esistono studi randomizzati che abbiano dimostrato un effetto protettivo della sola statina sulla progressione della nefropatia diabetica 6, non c’è dubbio che la dislipidemia sia uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare e renale 7, e come tale debba quindi essere tenuta sotto controllo con target, in prevenzione secondaria, pari a un valore di LDL < 70 mg/dl.

Per quanto concerne la scelta della terapia antiperglicemica, quali altre strategie terapeutiche avremmo potuto utilizzare: l’unica alternativa farmacologica di cui avremmo potuto usufruire, al posto dello schema insulinico basal bolus, sarebbe potuta essere quella di una triplice associazione di farmaci, aggiungendo il pioglitazone all’acarbosio e alla liraglutide già praticati dal paziente, insieme all’insulina basale 1. Gli iDPP4 infatti, non potevano essere aggiunti, poiché il paziente era già in trattamento con un farmaco con un meccanismo d’azione analogo quale il GLP1 agonista, che ha inoltre dimostrato maggiore efficacia e sicurezza rispetto agli iDPP4. Anche le sulfaniluree non potevano essere aggiunte alla terapia già in atto, in quanto controindicate in pazienti con ridotta funzionalità renale (per valori di GFR inferiori a 30 ml/min 1,73 m2), e per il rischio di ipoglicemie e di aumento ponderale connesso al loro utilizzo 8. Anche le gliflozine appartengono a una classe di farmaci che non potevamo utilizzare per la ridotta funzionalità renale del paziente (controindicate per valori di GFR inferiori a 50 ml/min 1,73 m2). Per quanto riguarda la metformina, invece, avremmo potuto continuare a utilizzarla se lo stesso paziente, alla luce della propria funzionalità renale, fosse stato già in trattamento con tale farmaco, ma dovendola aggiungere ex novo, non potevamo farlo sempre in virtù del filtrato di circa 30 ml/min/1,73 m 1 2.

Il motivo per cui non abbiamo optato per la triplice associazione pioglitazone, acarbosio, liraglutide + insulina basale, sta nello scarso compenso glicemico che ne avremmo ottenuto, in relazione ai valori di HbA1c di partenza e al valore target di HbA1c prefissato (7-8%), e per gli effetti indesiderati del pioglitazone, quali incremento ponderale e ritenzione idrosalina, da evitare nel nostro paziente, sovrappeso e ad alto rischio cardiovascolare, ma con una buona aspettativa di vita calcolata di circa 10 anni. Per quanto riguarda l’utilizzo della liraglutide, come indicato dalle ultime linee guida 2018 AMD SID, questa molecola si è dimostrata sicura per valori di GFR fino a 15 ml/min/1,73 m2 e, sulla scorta dei risultati degli studi LEADER e LIRA-RENAL, si è inoltre dimostrata efficace nella prevenzione della progressione della nefropatia diabetica 9-11. Per questo motivo, dopo aver ottenuto un rapido compenso glicemico con lo schema basal bolus, al momento della dimissione, al paziente è stata data indicazione a riprendere l’assunzione della liraglutide in associazione all’insulina basale, e a seguire uno schema dietetico ipocalorico personalizzato.

Lo schema insulinico basal bolus in corso di ricovero ci è sembrato più appropriato: ci ha permesso di raggiungere in breve tempo il target glicemico relativo al paziente e di sfruttare il potere anabolico di cui gode l’insulina in un paziente neoplastico e sovrappeso, per definizione catabolico. Tale modifica terapeutica si è rivelata efficace, poiché ha determinato un pronto miglioramento dei profili glicemici e ha permesso di raggiungere quindi il target di HbA1c previsto, in assenza di episodi di ipoglicemia e in assenza di ulteriore peggioramento della funzionalità renale 1 12-14.

Ai successivi controlli ambulatoriali il paziente ha conservato un adeguato controllo dei profili glicemici e della HbA1c e mantenuto stabile i valori di GFR, associati a una controllata riduzione del peso corporeo, a conferma dell’efficacia e della sicurezza delle molecole utilizzate.

Bibliografia

1 Associazione Medici Diabetologi (AMD), Società Italiana Diabetologia (SID). Standard italiani per la cura del diabete mellito 2018.

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5 Zoungas S, Chalmers J, Neal B; ADVANCE-ON Collaborative Group, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014;371:1392-406.

6 Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-92.

7 Elam MB, Ginsberg HN, Lovato LC, et al. Association fenofibrate therapy with long-term cardiovascular risk in statin-treated patients with type 2 diabetes. JAMA Cardiol 2017;2:370-80.

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9 Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. LEADER trial investigators. N Engl J Med 2016;375:380-2.

10 Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K; LEADER Steering Committee and Investigators, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-48.

11 Davies MJ, Bain SC, Atkin SL, et al. Efficacy and safety of liraglutide versus placebo as add-on to glucose-lowering therapy in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (LIRA-RENAL): a randomized clinical trial. Diabetes Care 2016;39:222-30.

12 Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, et al. Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus systematic review and meta-analysis. Jama Int Med 2012;172:761-9.

13 Bretzel RG, Nuber U, Landgraf W, et al. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1073-84.

14 Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-17.

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