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Gastroparesi diabetica: fisiopatologia, diagnosi e approccio clinico

C.Greco¹ ² - ¹Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, Università di Modena e Reggio Emilia, Modena; ² Dipartimento Specialità Mediche, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

La gastroparesi diabetica è definita come alterato svuotamento gastrico in assenza di ostruzione meccanica in paziente diabetico. L’individuazione dei sintomi caratteristici e della loro gravità è fondamentale per la diagnosi e il monitoraggio in corso di trattamento. L’incoordinazione tra l’assorbimento degli zuccheri e l’azione dell’insulina esogena o di altri antidiabetici rende difficile il controllo glicemico nei pazienti diabetici con gastroparesi.  Nella maggior parte dei casi il trattamento prevede in prima linea intervento su dieta e stile di vita e successivamente farmaci sintomatici.

Introduzione

I sintomi gastrointestinali si verificano frequentemente nel diabete e influenzano negativamente la qualità della vita (QoL). Inoltre il diabete rappresenta la più comune causa di gastroparesi cronica, una condizione di alterata motilità gastrica con conseguente rallentamento dello svuotamento dello stomaco in assenza di ostruzione meccanica. La patogenesi è riconosciuta come complessa ed eterogenea e determinata da neuropatia autonomica, neuropatia enterica, anomalie delle cellule interstiziali di Cajal, nonché fluttuazioni acute della glicemia. Questi meccanismi si traducono in ridotto rilasciamento del fundus, ipomotilità antrale con successiva dilatazione e pilorospasmo, tutti responsabili dei sintomi dispeptici. Inoltre, lo svuotamento gastrico imprevedibile può determinare un’alterata coordinazione tra assorbimento intestinale del glucosio proveniente dagli alimenti e azione dell’insulina esogena somministrata o di altri antidiabetici con conseguente oscillazioni glicemiche post-prandiali e cattivo controllo glicemico. Di fatti, la gestione del paziente diabetico con gastroparesi è spesso subottimale; la terapia ha l’obiettivo di controllare la sintomatologia gastrica, migliorare il controllo glicemico e favorire il mantenimento di un ottimale stato di idratazione e nutrizionale. Il trattamento è essenzialmente basato su misure dietetiche e comportamentali e uso di farmaci procinetici, peraltro non efficaci in tutti i pazienti. La chirurgia e l’elettrostimolazione gastrica rappresentano forme di terapia alternative da riservare ai casi refrattari alla terapia farmacologica.

Definizione ed epidemiologia

La prevalenza di sintomi gastrointestinali (GI) nella popolazione generale è elevata e influenzata da fattori quali indice di massa corporea (IMC), sesso, età, infezione da Helicobacter pylori e altre comorbidità 1. La prevalenza nella popolazione diabetica sembra maggiore che nella popolazione generale e varia nei diversi studi pubblicati risultando in alcune analisi ≥ 70%, in relazione alla diversa metodologia di valutazione 2. I principali sintomi sono nausea, vomito, sazietà precoce e/o dolorabilità in addome superiore; si verificano frequentemente e determinano un impatto negativo sulla qualità di vita (QoL) 3.

Di particolare interesse clinico nell’ambito della sintomatologia gastrointestinale nel paziente diabetico, la gastroparesi si definisce come una sindrome cronica dello stomaco caratterizzata da ritardato svuotamento di cibo solido in assenza di ostruzione meccanica 4. È una complicanza clinicamente importante per il paziente e rappresenta una sfida nella gestione del controllo glicemico. Infatti, uno svuotamento gastrico imprevedibile può determinare un’alterata coordinazione tra assorbimento intestinale del glucosio proveniente dagli alimenti e azione dell’insulina esogena somministrata o di altri antidiabetici, con conseguenti oscillazioni glicemiche post-prandiali e cattivo controllo glicemico. È documentato, infatti, che la gastroparesi diabetica (GD) ha un impatto significativo sulla capacità percepita dai pazienti di autogestire e controllare il proprio diabete 5. Inoltre, in uno studio osservazionale canadese su pazienti adulti con diabete tipo 1, la gastroparesi si associava a ospedalizzazione per chetoacidosi diabetica con un odds ratio di 4,13 (IC 95%: 1,82-9,35) 6.

La reale prevalenza della gastroparesi è difficile da stimare a causa della correlazione relativamente scarsa dei sintomi con lo svuotamento gastrico 7, e della necessità di applicare un test diagnostico standardizzato in un contesto comunitario. Nel Rochester Epidemiology Project, l’incidenza di gastroparesi definita attraverso la scintigrafia con pasto misto variava da 6,3 a 17,2 casi per 100.000 persone-anno dopo aggiustamento per età e sesso 8. Nella stessa analisi, la prevalenza di gastroparesi in un periodo di osservazione di 10 anni era 5,2% nei pazienti con diabete tipo 1, 1% nei pazienti con diabete tipo 2 e 0,2% nei controlli non diabetici e il rischio di gastroparesi nel diabete tipo 1 era significativamente più alto che nel tipo 2 (HR 4,4; 1,1-17) 9. La GD ha un forte impatto sulla QoL in tutti i principali domini valutati comprese le funzioni fisiche, emotive, mentali, sociali e corporee indipendentemente da età, fumo, alcol e tipo di diabete 10.

Patogenesi dell’alterata motilità gastrica nel diabete

Il fisiologico svuotamento gastrico è determinato dall’integrazione del tono fundico, delle contrazioni fasiche antrali e dall’inibizione della contrattilità pilorica e duodenale. Due circuiti neurali paralleli, il circuito motorio vagale inibitorio gastrico (GIVMC) e il circuito motorio vagale eccitatorio gastrico (GEVMC), mediano inibizione ed eccitazione determinando lo svuotamento dello stomaco. Entrambi i sistemi hanno come target finale i plessi nervosi gastrointestinali. Il GIVMC è costituito da neuroni inibitori colinergici pregangliari, provenienti dal nucleo motorio dorsale del nervo vago che a sua volta riceve input eccitatori dal nucleo del tratto solitario, e neuroni non colinergici e non adrenergici postgangliari diretti al plesso mioenterico. L’attivazione del complesso GIVMC determina un effetto inibitorio tonico sullo sfintere esofageo inferiore e sulla contrazione gastrica e pilorica e agisce attraverso il rilascio di ossido nitrico (NO), ATP e il peptide VIP.

Il GEVMC è costituito da neuroni pre- e post-gangliari colinergici. Il rilascio di acetilcolina dalla fibra post-gangliare nel plesso mioenterico determina contrazione della muscolatura liscia e inoltre gioca un ruolo importante nella secrezione gastrica acida e ormonale. I due circuiti motori sono differentemente regolati da diversi set di neuroni presenti nel nucleo del tratto solitario e dalle afferenze vagali. Nella fase digestiva, molti ormoni tra cui la colecistokinina e il GLP-1 inibiscono lo svuotamento gastrico attraverso l’azione del circuito GIVMC, mentre nel periodo inter-digestivo ormoni, quali la ghrelina e la motilina, stimolano lo svuotamento attraverso il circuito di GEVMC 11.

Inoltre, le cellule interstiziali di Cajal (ICCs) sono coinvolte nei processi di cinesi gastrica con diverse modalità includenti afferenze meccanorecettoriali, trasmissione neuromuscolare e contrazioni fasiche antrali. Tuttavia, il ruolo multifunzionale delle ICCs è ancora oggetto di discussione 12.

Nel diabete sono state descritte diverse alterazioni neuromuscolari che possono condurre ad alterazione dello svuotamento gastrico tra cui neuropatia autonomica, neuropatia enterica con coinvolgimento dei segnali neuronali eccitatori e inibitori, anomalie delle ICCs, nonché fluttuazioni acute della glicemia, farmaci incretino-mimetici, nonché fattori psicosomatici. Questi meccanismi si traducono in ridotto rilasciamento del fundus, ipomotilità antrale con successiva dilatazione e pilorospasmo, tutti responsabili dei sintomi dispeptici riferiti (Fig. 1). Biopsie della parete gastrica a livello del corpo eseguite su pazienti con diabete tipo 1 e tipo 2 e gastroparesi documentano un danno a carico dei neuroni gastrici e delle ICCs 13. Alterazioni a carico dei neuroni del circuito inibitorio e dell’azione meccanorecettoriale delle ICCs determinano deficitario rilassamento del fundus e ridotta capacità gastrica, potenzialmente responsabile dei sintomi dispeptici 14. Inoltre, il danno a carico delle ICCs sembrerebbe associato a una condizione di alterata attività elettrica definita tachiaritmia caratterizzata da combinazione di bradigastria e tachigastria con conseguente aberrante progressione peristaltica corpus-antrum 15. Sono inoltre state descritte dilatazione antrale, associata a sintomi dispeptici, e contrazioni irregolari dello spasmo o pilorospasmo (Figura 1).

Figura 1. Alterazioni dello svuotamento gastrico nella gastroparesi diabetica (da Koch et al., 2015, mod.).

In conclusione, alla luce di queste evidenze, considerare la gastroparesi diabetica come espressione unicamente o prevalentemente di un danno vagale irreversibile all’interno di una neuropatia autonomica generalizzata non è più sostenibile.

Iter diagnostico della gastroparesi

Il sospetto di gastroparesi si basa sulla valutazione clinica dei sintomi, come ripienezza post-prandiale, sazietà precoce, gonfiore, nausea e vomito. La diagnosi prevede la dimostrazione del ritardato svuotamento gastrico in presenza di sintomi compatibili dopo l’esclusione di altre cause. Cause considerate reversibili di alterazione dello svuotamento gastrico sono uso di farmaci (anticolinergici, β-agonisti, oppioidi, antidepressivi triciclici, dopaminergici, calcio-antagonisti ecc.), squilibri elettrolitici o ipotiroidismo. L’iter diagnostico in un paziente sintomatico prevede dunque un’accurata anamnesi ed esame obiettivo e l’esecuzione di indagini strumentali.

Valutazione dei sintomi. La valutazione dei sintomi è necessaria non solo all’identificazione del disturbo prevalente, ma soprattutto alla valutazione nel tempo della risposta al trattamento. Per lo studio dei sintomi nel paziente con disturbo dell’alto tratto gastrointestinale, lo strumento maggiormente utilizzato in trial clinici e farmacologici è il Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI), un questionario basato sui sintomi, che ha l’obiettivo di valutare la gravità del disturbo riferito 16. Il questionario nasce come versione breve del più esteso strumento PAGI-SYM, originariamente sviluppato per valutare la severità dei principali sintomi gastrointestinali associati ai disturbi del tratto gastrointestinale superiore. Il GCSI consiste di tre sottoscale derivate dal PAGI-SYM, selezionate per misurare specificamente i sintomi da gastroparesi: ripienezza post-prandiale/sazietà precoce (quattro item), nausea/vomito (tre item) e gonfiore (due item). Per quantificare ciascun sintomo viene utilizzata una scala numerica Likert a 6 punti (da 0 alcun sintomo a 5 sintomo estremamente severo), per un periodo di recall di 2 settimane. Nello studio di sviluppo e validazione, tale strumento ha mostrato buona capacità diagnostica e di monitoraggio nel tempo dei sintomi e, inoltre, ha dimostrato un’associazione tra lo score totale e questionari specifici per qualità della vita e benessere generale (SF-36). Al momento però non esiste una versione italiana validata.

Valutazione strumentale. In presenza di sospetto clinico di gastroparesi in paziente diabetico si procederà alla diagnostica strumentale per step e in base alla disponibilità di strumentazioni e tecnologie. In fase iniziale un’esofagogastroduodenoscopia (EGDS) permetterà di escludere eventuale ostruzione meccanica e inoltre nei casi più eclatanti di gastroparesi può documentare presenza di cibo dopo 8-12 ore di digiuno, elemento sufficiente per la diagnosi di alterato svuotamento. In assenza di alterazioni significative all’indagine endoscopica è possibile procedere con una terapia ex adiuvantibis con farmaci di prima linea ad attività procinetica, come verrà discusso inseguito, per circa 4 settimane e se inefficace sarà necessario procedere con ulteriore approfondimento diagnostico. L’esame gold standard per lo studio dello svuotamento gastrico è la scintigrafia gastrica con pasto marcato con un isotopo radioattivo: la tecnica richiede una condizione di euglicemia durante tutto l’esame e adeguato wash out farmacologico nei giorni precedenti. La diagnosi viene posta alla scintigrafia per una ritenzione del pasto all’interno del lume gastrico di almeno il 40% a 2 ore o ≥ 10% a 4 ore. L’elettrogastrografia misura con metodo non invasivo l’attività elettrica della muscolatura gastrica, fornendo indicazioni sulla ritmicità della peristalsi gastrica ed eventuali sue alterazioni. Recentemente sono state proposte nuove metodiche diagnostiche. Il test di motilità con capsula wireless misura pH e pressione intraluminale; la diagnosi viene posta per mancato passaggio della capsula dallo stomaco al duodeno a 5 ore dall’introduzione nel canale alimentare. Il breath test con 13c-acido ottanoico è un metodo non invasivo per la stima del tempo di svuotamento gastrico, alternativo alla scintigrafia, caratterizzato da semplicità, economicità e sicurezza (non radiazioni). La Tabella I riassume le tappe e le tecniche disponibili per la diagnosi del paziente diabetico con sintomi compatibili con gastroparesi.

Tabella I. Iter diagnostico della gastroparesi diabetica.

Sospetto clinico

Sintomi (nausea, ripienezza gastrica, sazietà precoce, gonfiore)

Oscillazioni glicemiche

Escludere ostruzione meccanica

Esofagogastroduodenoscopia

Terapia ex adiuvantibus

Farmaci procinetici per 4 settimane

Valutazione strumentale

Scintigrafia gastrica

Elettrogastrografia

Capsula wireless

Breath test con 13c acido ottanoico

Valutazione neuropatia autonomica

Test cardiovascolari

Approccio terapeutico della gastroparesi

Il primo approccio al trattamento dei sintomi da alterato svuotamento gastrico o nel sospetto di gastroparesi prevede il miglioramento del controllo glicemico, misure comportamentali per il controllo dei sintomi dispeptici e intervento dietetico. Per quanto riguarda il controllo glicemico, l’alterato svuotamento gastrico di per sé determina ampie oscillazioni glicemiche e difficile gestione della malattia di base. Proprio su questa base, la presenza di gastroparesi nel paziente diabetico insulino-trattato è una delle indicazioni alla terapia con microinfusore. Per i pazienti in trattamento con antidiabetici non insulinici, particolare attenzione andrà riservata alla scelta della terapia, evitando farmaci che agiscono negativamente sullo svuotamento gastrico (es. GLP-1Ra).

L’approccio dietetico-comportamentale prevede una dieta con pasti a ridotto contenuto di grassi e fibre, che hanno effetto negativo sulla velocità di svuotamento. Inoltre recentemente è stato proposto l’uso di alimenti “a piccole particelle”, quindi alimenti di piccole dimensioni o tritati-frullati, con buon effetto sulla sintomatologia nei pazienti diabetici con documentata gastroparesi 17. Nei casi di carenze vitaminiche o per le forme più severe complicate da malnutrizione proteico-calorica, andrà prevista adeguata integrazione e supporto enterale o parenterale.

Per sintomatologia persistente nonostante approccio dietetico-comportamentale, si procede con terapia farmacologica, in prima linea farmaci con azione procinetica come metoclopramide, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per un periodo non superiore alle 12 settimane, con effetto sia antiemetico centrale sia procinetico periferico. In pazienti non responsivi alla metoclopramide o per gravi effetti collaterali, è possibile utilizzare il domperidone con azione diretta a livello del plesso mioenterico e un miglior profilo di tollerabilità. L’uso della cisapride, anch’esso con azione procinetica, è ormai oggi molto limitato, dopo la documentazione di gravi aritmie cardiache e decessi. Ulteriore categoria farmacologica con azione favorente la motilità gastrica è rappresentata dagli antibiotici macrolidi, in particolare l’eritromicina e l’azitromicina che agiscono come agonisti della motilina stimolando le contrazioni propulsive gastriche. La levosulpiride possiede attività procinetica e antiemetica con buona efficacia sui sintomi dispeptici. Nella categoria degli anti-emetici, buona efficacia nel controllo di nausea e vomito, in particolare nelle fasi acute di gastroparesi, sono gli antagonisti 5-HT3 come ondansetron, granisetron e dolasetron. Recedenti evidenze documentano relativo beneficio sulla sintomatologia del paziente con gastroparesi della mirtazapina, antidepressiovo adrenergico e serotoninergico con aggiuntivo effetto antiemetico, probabilmente legato a una’attività antagonista del recettore serotoninergico 5-HT3 18. Nuove e promettenti molecole attualmente in fasi di studio potranno integrare l’armamentario terapeutico disponibile per il paziente con gastroparesi con farmaci efficaci e sicuri: GSK962040 (or camicinal), agonista selettivo del recettore della motilina; relamorelin, agonista della ghrelina; velusetrag, agonista selettivo del recettore serotoninergico 5-HT4 19. Nella Tabella II sono sintetizzate le caratteristiche dei principali farmaci in uso per la gastroparesi.

Tabella II. Farmaci in uso per il trattamento farmacologico della gastroparesi.

Classe

Farmacologica

Meccanismo d’azione

Molecola

Posologia

Principali eventi avversi

Procinetici

Antagonista D2 e agonista 5-HT3/5-HT4

Metoclopromide

10-20 mg x 4

Sintomi extrapriramidali Iperprolattinemia

Tachifiassi

Procinetici

Antagonista D2

Domperidone

10-20 mg x 4

Iperprolattinemia

Antibiotici macrolidi

Agonista motilina

Eritromicina

40-250 mg x 3

Dolori addominali

Allungamento QT

Antibiotici macrolidi

Agonista motilina

Azitromicina

500 mg

Allungamento QT

Procinetici

Antiemetici

Antagonista D2

Agonista 5-HT4

Levosulpiride

25 mg x 3

Iperprolattinemia

Allungamento QT

Antiemetici

Antagonista 5-HT3

Ondansetron

Granisetron

4-8 mxg x 2

1-3 mg

Allungamento QT

Antidepressivi noradrenergici serotoninergici

Antagonista 5-HT3

Mirtazapina

30 mg

Vertigini

Ipotensione ortostatica

La stimolazione elettrica gastrica (GES) trova indicazione nel trattamento dei pazienti con sintomi refrattari, in particolare nausea e vomito, dopo almeno un anno di trattamento farmacologico. Essa si basa sulla stimolazione elettrica della muscolatura gastrica mediante elettrodi impiantati nella parete gastrica in grado di normalizzare la disritmia gastrica con discreta efficacia sui sintomi nausea e vomito, pur non modificando sostanzialmente lo svuotamento gastrico, probabilmente potenziando le afferenze inibitorie sensitive e attivando meccanismi centrali di controllo di nausea e vomito.

Infine, nei casi refrattari alle precedenti forme di terapia con persistenza di sintomi invalidanti e compromissione dello stato nutrizionale, possono essere attuate misure chirurgiche come la gastrostomia per decompressione e la digiunostomia. Interventi chirurgici più demolitivi come la gastrectomia totale o subtotale, con ricostruzione con ansa a Y alla Roux, devono essere riservati a pazienti assai selezionati, con completa assenza di risposta alla terapia medica e stato di malnutrizione, ed essere eseguiti in centri altamente specializzati.

Ci sono dati limitati a supporto dell’uso dell’agopuntura nei pazienti con ritardato svuotamento gastrico. Le tecniche di agopuntura hanno determinato infatti un miglioramento dei sintomi quale ripienezza gastrica post-prandiale, sazietà precoce e vomito già a due settimane in un gruppo di pazienti sottoposti a trattamento comparato con gruppo placebo 20.

Conclusioni

Un’alterata motilità gastrica è frequente nei pazienti diabetici e si determina con diversi meccanismi patogenetici che coinvolgono neuropatia autonomica, neuropatia enterica, anomalie delle ICCs, fluttuazioni acute della glicemia. L’anomalia dello svuotamento dello stomaco può essere responsabile di quadri clinici invalidanti e conclamati come la gastroparesi diabetica, o solo di sintomi dispeptici, e può rappresentare una sfida nella gestione del controllo glicemico con riscontro di ampie oscillazioni post-prandiali. Sintomi dispeptici caratteristici, in particolare la ripienezza gastrica, e anche l’ampia variabilità glicemia post-prandiale pongono il sospetto di anomalia dello svuotamento gastrico nel paziente con diabete tipo 1 e tipo 2. La diagnostica completa non è sempre accessibile ed effettuabile. Una terapia ex adiuvantibus con farmaci procinetici rende la diagnosi possibile. Farmaci di seconda linea sono gli antibiotici macrolidi che agiscono stimolando le contrazioni propulsive e antidepressivi, come la mirtazapina, per l’effetto antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT3. I trattamenti oggi a disposizione non risultano efficaci in tutti i pazienti e non agiscono in maniera duratura sulle alterazioni della contrattilità della muscolatura gastrica. La chirurgia e l’elettrostimolazione gastrica rappresentano forme di terapia alternative da riservare ai casi di particolare gravità e refrattari al trattamento farmacologico. Sono in fase di sperimentazione nuove molecole e sono disponibili dati emergenti circa un possibile effetto sulla sintomatologia con le tecniche di agopuntura. La gastroparesi rappresenta quindi una sfida per la gestione del compenso glicemico e della sintomatologia gastrica nel paziente diabetico, con necessità di un approccio multidisciplinare per la diagnosi e il trattamento.

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