Ricerca archivio avanzata

Ricerca avanzata

giornale italiano di diabetologia e metabolismo

CERCA CHIUDI
Complicanze
RASSEGNA DELLA LETTERATURA

Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy (CREDENCE Study)

Ferdinando Carlo Sasso, Raffaele Galiero - Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

Premessa: Il diabete mellito tipo 2 è la principale causa di insufficienza renale cronica in tutto il mondo, ma pochi trattamenti efficaci a lungo termine sono disponibili. Negli studi cardiovascolari sugli inibitori del cotrasportatore di sodio glucosio 2 (SGLT2), i risultati esplorativi hanno suggerito che tali farmaci possono migliorare gli outcome renali nei pazienti con diabete tipo 2.

Metodo: in questo studio randomizzato in doppio cieco, è stato assegnato ai pazienti con diabete tipo 2 e malattia renale cronica albuminurica il canagliflozin, un inibitore SGLT2 orale, a una dose di 100 mg al giorno o placebo. Tutti i pazienti avevano una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) stimata compresa tra 30 e 90 ml al minuto per 1,73 m2 di superficie corporea e un’albuminuria (rapporto tra albumina [mg] e creatinina [g])tra 300 a 5000, erano inoltre trattati con il blocco del sistema renina-angiotensina. L’outcome primario era un composito di malattia renale allo stadio terminale (dialisi, trapianto o GFR stimato stimato inferiore a 15 ml al minuto per 1,73 m2), un raddoppiamento del livello di creatinina sierica, o morte per cause renali o cardiovascolari. I risultati secondari predeterminati sono stati testati gerarchicamente.

Risultati: lo studio è stato interrotto subito dopo un’analisi provvisoria pianificata sulla raccomandazione del Comitato di monitoraggio dei dati e sulla sicurezza. A quel tempo, 4401 pazienti erano stati sottoposti a randomizzazione, con un follow-up mediano di 2,62 anni. Il rischio relativo dell’outcome primario era del 30% più basso nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo, con tassi di eventi rispettivamente di 43,2 e 61,2 per 1000 anni-paziente (hazard ratio, 0,70, intervallo di confidenza al 95% [IC], 0,59 a 0,82; p = 0,00001). Il rischio relativo del composto renale specifico della malattia renale allo stadio terminale, il raddoppio del livello di creatinina o la morte per cause renali era inferiore del 34% (hazard ratio, 0,66, IC 95%, 0,53-0,81; p < 0,001), e il rischio relativo di malattia renale allo stadio terminale era inferiore del 32% (hazard ratio, 0,68, IC 95%, 0,54-0,86, p = 0,002). Il gruppo canagliflozin presentava anche un minor rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus (hazard ratio, 0,80, IC 95%, 0,67-0,95; p = 0,01) e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (hazard ratio, 0,61, IC 95%, Da 0,47 a 0,80; p < 0,001). Non ci sono state differenze significative nei tassi di amputazione o frattura.

Conclusioni: nei pazienti con diabete tipo 2 e malattia renale, il rischio di insufficienza renale ed eventi cardiovascolari era più basso nel gruppo canagliflozin rispetto al gruppo placebo a un follow-up mediano di 2,62 anni.

Commento editoriale

Ferdinando Carlo Sasso e Raffaele Galiero

Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

Lo studio CREDENCE rappresenta una grossa novità nel panorama dei trial clinici randomizzati in cui sono utilizzati farmaci anti-iperglicemici. A seguito dello sfortunato studio RECORD che evidenziò un aumentato rischio CV con l’utilizzo del rosiglitazone, gli enti regolatori internazionali hanno obbligato le aziende farmaceutiche di dimostrare una sicurezza cardiovascolare di tutti i nuovi farmaci anti-iperglicemici. Negli ultimi anni sia i GLP1 RA che i SGLT2i hanno dimostrato un inatteso effetto cardioprotettore, superiore o quantomeno paragonabile a molecole come le statine e gli ACE inibitori. Tale nuova “frontiera” dei farmaci per il diabete ha fatto determinato un interesse crescente per gli effetti extra-pancreatici (o extra-metabolici) di tali molecole. Gli effetti favorevoli sugli outcome cardiovascolari se da un canto hanno creato nuove aspettative verso questi farmaci, dall’altro hanno finito per orientare fortemente il disegno dei nuovi RCT. Infatti gli end-point primari di questi studi erano evidentemente gli effetti cardiovascolari, in particolare combinati o isolati.

In questo panorama “CV oriented” s’inseriscono i benefici renali spesso descritti per diverse nuove molecole, ma valutati solo come end-point secondari degli studi clinici randomizzati.

Per quanto esposto il recentissimo studio CREDENCE rappresenta a oggi un unicum, giacché è disegnato avendo come end-point primario i principali outcome renali (composito o valutati singolarmente).

Altro grosso elemento di novità del CREDENCE è che i criteri d’inclusione prevedevano il reclutamento di soggetti francamente nefropatici, in particolare con un GFR compreso tra 90 e 30 ml/min/1.73 m2 e un’albuminuria (valutata come rapporto albuminuria/creatininuria) tra 300 e 5000, inoltre tutti già in terapia con un farmaco bloccante il sistema renina-angiotensina. Pertanto, a differenza dei precedenti trial condotti, in particolare con le gliflozine, i pazienti rappresentano una popolazione con una franca nefropatia, oltre che ad alto rischio CV.

I risultati dello studio oltre a essere estremamente significativi sono anche precoci, al punto da dover indurre il Comitato Etico che supervisionava lo studio a interrompere il trial dopo una media di 2,6 anni, per evidente superiorità dal braccio trattato con 100 mg/die di canagliflozin rispetto al placebo.

Anche gli outcome cardiovascolari (end-point secondario dello studio) sono risultati significativamente ridotti nel braccio di trattamento con canagliflozin rispetto al placebo.

In conclusione, per la prima volta, una gliflozina ha dimostrato con uno studio disegnato ad hoc di poter ridurre la progressione verso l’insufficienza renale in soggetti con diabete tipo 2 nefropatici. Questa protezione renale è abbinata a una significativa riduzione del rischio CV.

Bibliografia essenziale

Barutta F, Bernardi S, Gargiulo G, et al. SGLT2 inhibition to address the unmet needs in diabetic nephropathy. Diabetes Metab Res Rev 2019:e3171. Doi: 10.1002/dmrr.3171

Davidson JA. SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and renal disease: overview of current evidence. Postgrad Med 2019 May;131:251-60. Doi: 10.1080/00325481.2019.1601404

Heo CU, Choi CI. Current progress in pharmacogenetics of second-line antidiabetic medications: towards precision medicine for type 2 diabetes. J Clin Med 2019;8. pii: E393. Doi: 10.3390/jcm8030393

Cherney DZI, Bakris GL. Novel therapies for diabetic kidney disease. Kidney Int 2011;8(Suppl):18-25. Doi: 10.1016/j.kisu.2017.10.005

Rocha NA, McCullough PA. Cardiovascular outcomes in diabetic kidney disease: insights from recent clinical trials. Kidney Int 2011;8(Suppl):8-17. Doi: 10.1016/j.kisu.2017.10.004

Per approfondimenti

ISCRIVITI

ISCRIVITI ALLA NOSTRA NEWSLETTER!