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Complicanze
CASO CLINICO

Aterosclerosi: attore protagonista delle complicanze del diabete mellito tipo 2

C. Acierno, R. Galiero, C. de Sio, A. Caturano, F.C. Sasso - Università degli Studi della Campania “L. Vanvitelli”, Napoli

Nel maggio 2018 giungeva alla nostra osservazione la signora F.I., di anni 71, per l’insorgenza di dispnea per sforzi minimi da circa 2 settimane, ed episodi di dolore toracico gravativo, irradiato alla scapola e al braccio sinistro.

La paziente era affetta da diabete mellito tipo 2 in cattivo controllo glicometabolico (HbA1c: 9,8%) in terapia insulinica con schema basal-bolus, ipertensione arteriosa in trattamento, dislipidemia mal controllata dalla terapia farmacologica; era inoltre fumatrice e affetta da BPCO.

Dopo un’accurata anamnesi, esame obiettivo, esami di laboratorio e strumentali, volti a esplorare la diagnosi differenziale tra dispnea cardiogena e pneumogena, veniva posta diagnosi di dispnea a genesi cardiogena, con presenza di scompenso cardiaco e versamento pleurico bilaterale; gli esami mettevano inoltre in evidenza la presenza di aterosclerosi generalizzata, insufficienza renale cronica con presenza di microalbuminuria.

Dopo aver rivalutato attentamente tutti i fattori di rischio cardiovascolari della paziente, veniva rimodulata la terapia comportamentale e farmacologica, mediante appropriata dieta diabetica iposodica ipocalorica, e tramite ottimizzazione della terapia insulinica basal-bolus, l’aggiunta di un inibitore del sistema renina-angiotensina-aldosterone per il controllo della pressione arteriosa, la modifica di un farmaco per il controllo della colesterolemia, e un antiaggregante piastrinico.

Veniva inoltre introdotto un farmaco beta-bloccante, data l’insorgenza di uno scompenso cardiaco di nuova insorgenza, e veniva consigliato alla paziente di smettere di fumare.

La paziente veniva inviata al Centro cardiologico per la definizione eziologica dello scompenso cardiaco, a verosimile genesi aterosclerotica coronarica.

Storia clinica

Una donna di 71 anni, F.I., affetta da diabete mellito tipo 2 (DM2) da circa 25 anni, complicato da retinopatia e neuropatia, ipertensione arteriosa non ben controllata dalla terapia farmacologica, nel mese di maggio 2018 giungeva a ricovero presso la UOC di Medicina interna dell’Università della Campania “L. Vanvitelli” per dispnea per sforzi minimi, insorta da circa 2 settimane, ed episodi di dolore toracico intercostale di tipo gravativo, che si irradiava alla scapola e al braccio sinistro, non correlato agli sforzi fisici e che regrediva spontaneamente dopo circa 30-40 minuti.

La paziente presentava familiarità per DM2, ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica.

Era affetta da DM2da circa 25 anni, in trattamento con insulina con schema basal-bolus, in cattivo controllo glicometabolico, e da ipertensione arteriosa da circa 20 anni, mal controllata dalla terapia farmacologica.

Fumatrice di 2 pacchetti di sigarette al giorno da circa 40 anni.

Nel marzo 2017 la paziente era stata trattata chirurgicamente per carcinoma mammario, in attuale follow-up. Era inoltre in follow-up endocrinologico per gozzo multinodulare, attualmente in eutiroidismo.

Nel marzo 2016, per comparsa di dispnea, febbre e tosse produttiva, la paziente effettuava ricovero in pneumologia, durante il quale veniva posta diagnosi di BPCO in stadio III GOLD.

Esame obiettivo

Al momento del ricovero in reparto si rilevavano i seguenti parametri clinici: pressione arteriosa: 160/95 mmHg, frequenza cardiaca: 100 bpm, ritmica, frequenza respiratoria: 22 atti al minuto, saturazione periferica dell’ossigeno: 87% in aria ambiente, temperatura corporea: 36,7°C, diuresi/24h: 1200 cc.

L’esame obiettivo del torace mostrava un soffio mesosistolico 3/6 secondo Levine al focolaio aortico, emitoraci iperespansi e ipoespansibili, suono iperfonetico alla percussione plessica del torace, ottuso alle basi, FVT abolito bilateralmente alle basi e MV aspro, fortemente ridotto alle basi bilateralmente, maggiormente a sinistra.

Esami di laboratorio e strumentali

La paziente presentava un emocromo nei limiti della norma (GB: 6,72 x 10^3/uL, formula leucocitaria conservata, GR: 4,35 x 10^6/uL, Hb: 13,2 g/dL, MCV: 88,3 fL, PLT: 121 x 10^3/uL).

Il pannello della biochimica di routine evidenziava un cattivo controllo glicemico e un’ipercolesterolemia: glicemia: 274 mg/dL, HbA1c: 9,8%, acido urico: 3,9 mg/dL, AST: 89 U/L, ALT: 58 U/L, colesterolo totale: 241 mg/dL, colesterolo HDL: 38 mg/dL, colesterolo LDL: 186 mg/dL, trigliceridi: 85 mg/dL, bilirubina totale: 2,5 mg/dL, bilirubina diretta: 0,39 mg/dL, bilirubina indiretta: 2,11 mg/dL, sodio: 141 mEq/L, potassio: 4 mEq/L, calcio: 9,6 mg/dL, ALP: 102 U/L, LDH: 374 U/L, VES: 45 mm/h, PCR: 1,19 mg/dL.

Gli esami di funzionalità renale mettevano in luce un’insufficienza renale cronica stadio IIIb: urea 72 mg/dL, creatininemia: 1,43 mg/dL, eGFR (CDK-EPI): 37 mL/min/1,73 m2, con microalbuminuria (280 mg/24h).

Data la dispnea della paziente veniva eseguito un emogasanalisi arterioso in aria ambiente e a riposo, che mostrava acidosi respiratoria con ipossiemia (pH: 7,35, pCO2: 52 mmHg, HCO3-: 28,7 mEq/L, pO2: 54 mmHg).

L’RX torace, effettuato in prima giornata di ricovero, evidenziava la presenza di un’accentuata trama vasculo-bronchiale, con emitoraci iperespansi, presenza di versamento pleurico bilateralmente, maggiormente accentuato a sinistra, ombra cardiaca di aumentato volume, aorta calcifica in tutto il suo decorso toracico, assenza di focolai flogistici in atto.

Veniva eseguita ecografia toracica: presenza di B-Profile, con rilievo di versamento pleurico bilaterale.

All’ECG: ritmo sinusale, PR 0,18 secondi, presenza di blocco completo della branca sinistra, FC 102 bpm.

All’ecocardio: ventricolo sinistro diffusamente ipo-acinetico, con marcata ipertrofia concentrica e associata disfunzione diastolica moderata. FE: 38%. Ventricolo destro di normale morfologia, diametri e cinetica conservati. Atrii normali. Valvola aortica tricuspide sclerotica, con presenza di stenosi moderata. VCI di normale diametro e collassabilità. PAPs ai limiti alti della norma. Assenza di versamento pericardico.

Veniva infine eseguito un ecocolordoppler TSA: stenosi carotidea del 30%, non emodinamicamente significativa; IMT: 1,8 mm bilateralmente.

L’ecocolordoppler arti inferiori mostrava una diffusa sclerosi parietale polidistrettuale, con plurime deposizioni calcifichi lungo tutto l’asse, bilateralmente, non emodinamicamente significative.

Aterosclerosi polidistrettuale dei TSA e degli arti inferiori bilateralmente.

Alla luce degli esami di laboratorio e strumentali ottenuti in corso di ricovero, si decideva di eseguire una scinfigrafia miocardica per studiare la riserva coronarica, che risultava positiva per sintomi da riferire a ischemia inducibile da sforzo.

Diagnosi e diagnosi differenziale

La dispnea che insorge nel paziente affetto da plurime patologie può essere di difficile attribuzione eziologica, e frequentemente può riconoscere un’eziologia multipla nello stesso soggetto.

Per giungere alla diagnosi nella nostra paziente è stato doveroso raccogliere un’anamnesi quanto più accurata possibile, che ci ha rivelato in prima istanza la presenza di una patologia polmonare già nota, quale la BPCO, e la concomitanza di fattori di rischio cardiovascolari, quali un DM2 e una ipertensione arteriosa mal controllati. In aggiunta la paziente è una forte fumatrice, fattore di rischio comune per entrambe le condizioni – polmonare e cardiaca –, e ha una familiarità per cardiopatia ischemica. Degno di nota è il sintomo dolore toracico della nostra paziente, che sebbene possa riconoscere molteplici cause, riveste qui le caratteristiche di un dolore cardiogeno, sia per qualità, sia per durata, sia per irradiazione.

L’esame obiettivo aggiunge dati significativi, rivelando una pressione arteriosa elevata, nonostante la terapia farmacologica, una tachicardia sinusale, frequentemente spia e compenso di patologie sottostanti, spesso acute, e un’ipossiemia. Di rilievo l’obiettivazione di versamento pleurico bilaterale, che in questo contesto dovrebbe puntare a una causa cardiogena come fattore eziologico scatenante.

Gli esami ematobiochimici di laboratorio rivelano un diabete mellito in pessimo controllo glicometabolico (HbA1c: 9,8%), con ipercolesterolemia (LDL: 186 mg/dL) e valori di transaminasi, CPK, e di LDH elevati; vi è inoltre la presenza di nefropatia diabetica, dato il valore di eGFR e di microalbuminuria.

L’EGA ci rivela la presenza di acidosi respiratoria cronica, facendo luce sì sulla BPCO, ma anche sulla difficoltà ventilatoria della paziente, probabilmente a causa del concomitante versamento pleurico moderato.

L’ecografia del torace dirime il dubbio: la presenza di un B-profile indica in questo contesto un polmone imbibito di liquido, da verosimile scompenso cardiaco di nuova insorgenza; dubbi che vengono ulteriormente sconfessati dall’ecocardio, che mostra un inequivocabile impoverimento della funzione sistolica sinistra, con caduta della FE al 38%, da verosimile eziologia coronarica (sospettata all’ECG con il blocco completo della branca sinistra).

L’ecocolordoppler rifinisce il quadro, restituendoci l’informazione di una arterosclerosi polidistrettuale.

Discussione e trattamento

I pazienti affetti da diabete mellito hanno un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari rispetto ai pazienti non diabetici 1, e hanno un rischio aumentato di circa 3 volte di avere infarto acuto del miocardio, comparati con la popolazione non diabetica 2.

Oltre la metà dei decessi nella popolazione diabetica avviene per malattia cardiovascolare 1 2.

Nel DM2 la malattia renale cronica è un fattore di rischio maggiore per malattia cardiovascolare, in aggiunta a dislipidemia, a scarso controllo glicemico e a una pressione arteriosa persistentemente elevata 3.

Le malattie cardiovascolari nei pazienti diabetici ruotano attorno alla comparsa di aterosclerosi generalizzata, che si manifesta come infarto acuto del miocardio, ictus cerebri, e in definitiva con una compromissione della funzionalità cardiaca, che vede la sua espressione clinica soprattutto nella disfunzione diastolica 1 4.

Questi pazienti dovrebbero essere trattati con regimi terapeutici intensivi, cercando di ottenere uno stretto controllo glicemico; inoltre è cruciale modificare i restanti fattori di rischio cardiovascolari, che in questi contesti si aggiungono in modo catastroficamente sinergico, e pertanto si renderà necessaria la somministrazione di farmaci anti-ipertensivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, di farmaci ipolipidemizzanti quali statine o ezetimibe, con l’obiettivo di raggiungere un target di LDL al di sotto di 70 mg/dL, e di farmaci anti-aggreganti piastrinici, quali aspirina o clopidogrel. D’importanza fondamentale sarà la correzione dello stile di vita, per rimuovere i fattori di rischio modificabili, quali il fumo di sigaretta, e un’aderenza dietetica adeguata 5 6.

La nostra paziente mostrava un pessimo controllo glicemico, sia nei profili esibiti (media glicemica giornaliera: 200-240 mg/dL), sia nell’emoglobina glicata rilevata durante il ricovero (HbA1c: 9,8%), pertanto è stata in prima giornata sottoposta a regime dietetico iposodico e ipocalorico e ottimizzazione della terapia insulinica, con notevole miglioramento già in seconda giornata dei profili glicemici. Veniva sostituita la glargine 100 con la glargine 300 (26 UI alle ore 23), e confermata la terapia ai pasti con lispro (12 UI sc a colazione, 22 UI sc a pranzo, 16 UI sc a cena).

È stata inoltre sostituita l’amlodipina 5 mg con ramipril 5 mg, per offrire una maggiore protezione cardio-renale.

È stata mantenuta la terapia con ASA 100 mg, che la paziente già assumeva da casa, ed è stato sostituita la simvastatina da 20 mg con il torvast da 40 mg, per ottenere un migliore controllo lipidico. È stato fortemente consigliato alla paziente di smettere di fumare e di continuare la dieta prescritta in regime di ricovero ordinario.

L’aterosclerosi è una malattia sistemica, che può coinvolgere tutti i vasi dell’organismo, dalle coronarie, ai vasi cerebrali, ai vasi renali, fino a coinvolgere i vasi periferici degli arti inferiori 7.

Essa è un processo complesso e multi-step, che vede la sua espressione fenotipica nella generazione di placche all’interno dei vasi arteriosi; vi è infatti accumulo di lipidi, infiammazione locale, proliferazione di cellule muscolari lisce, apoptosi, necrosi e fibrosi cellulare. L’intero processo è generato da una risposta infiammatoria cronica, che vede il suo primum movens nel danno endoteliale e nell’attivazione delle cellule infiammatorie 8.

L’aumento sierico delle LDL e dei trigliceridi è responsabile della formazione delle lesioni aterosclerotiche 9, dal momento che l’accumulo delle particelle di LDL nella parete del vaso è considerato il primo step nella patogenesi dell’aterosclerosi 10.

Le strie lipidiche (fatty streaks), rappresentano pertanto le lesioni iniziali di questa patologia, e i siti di predilezione per queste lesioni sono spesso caratterizzati da un flusso alterato, quali le biforcazioni e le curvature dei vasi.

Nel secondo step della patogenesi dell’aterosclerosi, le LDL sub-endoteliali vengono ossidate dalle cellule vascolari residenti, e ciò innesca la produzione di citochine pro-infiammatorie che amplifica e automantiene questo processo 11.

Da notare che fumo di sigaretta, ipertensione arteriosa, iperglicemia e iperlipidemia, agiscono in modo negativamente sinergico incrementando la produzione di specie reattive di ossigeno (ROS), evento che consuma i fisiologici antiossidanti endogeni 12-14.

Le LDL ossidate, generando e mantenendo una condizione pro-infiammatoria, richiamano i monociti circolanti, che si attivano in macrofagi, con l’espressione di recettori scavenger 15.

Ciò genera la trasformazione dei macrofagi, che a questo punto diventano ricchi di esteri del colesterolo, nelle cellule schiumose (foam cells), elemento cellulare tipico della placca aterosclerotica fin dalla sua nascita.

I macrofagi attivati inducono ulteriore infiammazione mediante la produzione di IL-1beta, TNF-alfa, ROS e metalloproteasi 16 17.

Le LDL ossidate producono ulteriori citochine che determinano la proliferazioni delle cellule muscolari lisce vascolari, le quali contribuiscono ad aumentare lo spessore della placca aterosclerotica e alla formazione del core necrotico 18.

Inoltre le LDL ossidate incrementano l’aggregazione piastrinica 19 20.

La funzione endoteliale viene a questo punto danneggiata sia tramite riduzione della produzione di ossido nitrico (NO), sia tramite aumentata sintesi di prostaglandine e di endotelina 21 22.

Una volta generata la placca aterosclerotica essa può essere stabile dal punto di vista emodinamico, con assenza di manifestazioni cliniche, oppure può fissurarsi con trombosi occlusiva e conseguente ischemia critica dei tessuti a valle; le manifestazioni cliniche dipenderanno pertanto dal sito in cui tali fenomeni avvengono, potendo esitare in infarto acuto del miocardio, ictus cerebri ischemico o emorragico, ischemia critica degli arti inferiori, trombosi renale con ipertensione nefro-vascolare 22.

La nostra paziente mostrava un’aterosclerosi generalizzata, con localizzazione aortica, ai tronchi sovra-aortici e verosimile in sede coronarica, con presenza di compromissione cardiaca, rilevata all’ecocardiogramma, che era esitata clinicamente in uno scompenso cardiaco, resosi evidente nella paziente con la presenza di dispnea per sforzi minimi.

Alla luce di queste considerazioni, oltre all’ottimizzazione dei fattori di rischio mediante terapia comportamentale e farmacologica, veniva aggiunta terapia con bisoprololo 1,25 mg/die. La paziente era stata inviata presso l’Unità di cardiologia per uno studio coronarografico da completare eventualmente con l’intervento terapeutico del caso (PTCA o bypass aortocoronarico).

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