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Arteriopatia cronica ostruttiva periferica nel paziente diabetico: ruolo dei mediatori cellulari e insulino-resistenza

S. Coluzzi - Scuola di Specializzazione in Endocrinologia e Malattie Metaboliche, DMSI Univerisità “G. d’Annunzio” Chieti-Pescara

L’arteriopatia periferica (PAD) può essere definita come l’aterosclerosi degli arti inferiori ed è spesso associata con patologia aterosclerotica in altri distretti come quello cardiovascolare. La presenza di diabete mellito nel paziente affetto da PAD si associa a una prognosi peggiore un aumentato rischio cardiovascolare. I meccanismi con cui il diabete induce o peggiora la prognosi della PAD sono molteplici e includono processi infiammatori, disfunzioni di vari tipi cellulari all’interno della parete vascolare, promozione della coagulazione e inibizione della fibrinolisi. Questo articolo propone una sintesi di tutti i meccanismi molecolari implicati nell’evoluzione dell’arteriopatia periferica nel paziente diabetico.

Introduzione

L’arteriopatia obliterante periferica (AOP) può essere definita come una qualsiasi arteriopatia occlusiva aterosclerotica sotto al legamento inguinale, con conseguente riduzione del flusso del sangue agli arti inferiori. Il riscontro di questa patologia è molto più comune nel paziente diabetico, dove spesso è diagnosticata tardivamente o misconosciuta. In particolare, alcuni autori affermano che circa la metà dei pazienti con piede diabetico ulcerato sono affetti da AOP 1. La coesistenza di AOP e diabete mellito (DM) è particolarmente elevata nei pazienti con ischemia critica degli arti inferiori (CLI), con oltre il 50% dei pazienti affetti da CLI che hanno anche DM 2.

Rispetto alla popolazione non diabetica, i soggetti diabetici con vasculopatia periferica sono generalmente giovani, con un BMI maggiore e con molteplici comorbidità cardiovascolari.

Dal punto di vista clinico, l’arteriopatia ostruttiva nel diabetico è caratterizzata da una rapida progressione e, diversamente dalla popolazione non diabetica, la sua distribuzione topografica è prevalentemente distale e bilaterale 3.

A parte le peculiarità cliniche, l’AOP nel paziente diabetico si differenzia da quella dei non diabetici anche per alcune caratteristiche istopatologiche: in particolare, le pareti arteriose sono molto spesso calcifiche e prevalgono le occlusioni rispetto alle stenosi 4 5.

È altresì noto che nei pazienti affetti da AOP, il tasso di eventi cardiovascolari nel corso di un periodo di 5 anni, compresi infarto miocardico e ictus è del 20% e il tasso di mortalità complessiva è del 30% 6.

Lo scopo di questo articolo è approfondire i meccanismi molecolari alla base dello sviluppo dell’arteriopatia periferica nel paziente affetto da diabete mellito.

Fisiopatologia

Il primum movens alla base delle complicanze vascolari del diabete mellito è la disfunzione endoteliale. È noto che l’endotelio svolge una funzione critica nel mantenimento del flusso sanguigno e dell’integrità parietale.

L’iperglicemia cronica e l’insulino-resistenza alterano la normale omeostasi vasale. In condizioni fisiologiche, l’ossido nitrico (NO) svolge un ruolo chiave nel mantenimento della normale omeostasi del vaso, favorendo la vasodilatazione e contrastando l’adesione dei monociti all’endotelio.

La macroangiopatia diabetica è caratterizzata da un’alterata produzione di NO seguita da disfunzione severa dei componenti fisiologici più rappresentativi quali le cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce e le piastrine7.

Andiamo ad analizzare queste disfunzioni, nel dettaglio.

Infiammazione

Tra i biomarkers di infiammazione, la proteina C reattiva (PCR) è associata sia con lo sviluppo della AOP sia con un alterato metabolismo glucidico 8. Inoltre è stato ampiamente dimostrato il suo ruolo diretto nella produzione di fattori pro-coagulanti, molecole di adesione leucocitaria e sostanze chemiotattiche.

È stato dimostrato che elevati livelli di PCR si associano sia a un’alterata produzione di NO attraverso l’inibizione della ossido nitrico sintetasi (eNOS) 9, sia all’inibizione della fibrinolisi 10.

Altre citochine pro-infiammatorie come il tumor necrosis factor (TNF-α) e l’interleuchina 6 (IL-6), attraverso il legame alla membrana delle cellule endoteliali e all’attivazione di (NF)-kβ, promuovono la trascrizione di molecole di adesione dei leucociti e delle piastrine alla parete endoteliale, attivando così la trombogenesi.

Disfunzione endoteliale

Come noto, in condizioni fisiologiche, le cellule endoteliali rilasciano una serie di sostanze che concorrono al mantenimento dell’omeostasi del vaso tra cui l’ossido nitrico (NO) e l’endotelina.

L’insulina gioca un ruolo chiave nell’attivare il signaling che porta alla produzione di NO e quindi alla vasodilatazione.

L’iperglicemia cronica, l’insulino-resistenza e l’aumentata produzione di acidi grassi liberi (FFA) concorrono a ridurre la biodisponibilità di ossido nitrico con vari meccanismi:

  • l’iperglicemia riduce direttamente la funzione di eNOS e favorisce la produzione di specie reattive dell’ossigeno a livello delle cellule endoteliali e delle cellule muscolari lisce della parete vascolare;
  • l’insulino-resistenza, inducendo un eccesso di FFAs, attiva la proteinchinasi C (PKC) e inibisce la fosfatidilinositolo 3 chinasi (PI)-3K, importante agonista di eNOS e produce specie reattive dell’ossigeno.

Nel complesso queste alterazioni causano uno shift dell’endotelio a un fenotipo caratterizzato da vasocostrizione, ipercoagulabilità e aterogenesi 9.

Il DM si associa anche a un’aumentata produzione di prodotti di glicosilazione avanzata (AGEs) i quali, interagendo con recettori nucleari, sono in grado di attivare sia la sintesi di fattori di trascrizione pro-infiammatori come NF-kβ sia di indurre la migrazione e l’adesione dei leucociti, favorendo la loro trasformazione a cellule schiumose 11.

Cellule muscolari lisce

La disfunzione endoteliale nel DM interessa anche le cellule muscolari lisce parietali. È infatti noto che, in condizioni fisiologiche, le cellule muscolari lisce del vaso, migrando dalla tonaca media all’intima, favoriscono la deposizione di matrice extracellulare, stabilizzando la placca. Nei pazienti diabetici, l’iperglicemia cronica, la produzione di AGEs e la dislipidemia caratterizzata da una prevalenza di low density lipoprotein possono promuovere l’apoptosi delle cellule muscolari lisce, riducendo la stabilità della placca e aumentando così il rischio di trombosi 12.

Funzione piastrinica e coagulazione

In condizioni di iperglicemia cronica, l’aumentato uptake di glucosio a livello delle piastrine porta a un’aumentata produzione di ROS che promuove l’aggregazione piastrinica, attraverso l’up-regulation dell’espressione della P-selectina sulla superficie piastrinica 13. Oltre a un’azione diretta sull’aggregazione piastrinica, l’iperglicemia cronica si associa a una condizione di ipercoagulabilità attraverso l’attivazione della sintesi di vari fattori di coagulazione e la riduzione di fattori anticoagulanti come l’antitrombina. Inoltre, il DM si associa ad alterata fibrinolisi e all’induzione della produzione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno tipo 1 (PAI-1).

Conclusioni

I meccanismi con cui il diabete induce la PAD e ne peggiora la prognosi sono molteplici.

Questi includono processi infiammatori, disfunzioni di vari tipi cellulari all’interno della parete vascolare, promozione della coagulazione e inibizione della fibrinolisi. Tali fattori aumentano la suscettibilità dei vasi all’aterosclerosi e concorrono a determinare un’instabilità della placca aterosclerotica, rendendola soggetta a rottura e trombosi.

Pertanto, è importante una diagnosi precoce della PAD nel paziente affetto da DM al fine di collaborare e utilizzare un approccio multidisciplinare utile a garantire migliori outcome terapeutici.

Bibliografia

1 Prompers L, Schaper N, Apelqvist J, et al. Prediction of outcome in individuals with diabetic foot ulcers: focus on the differences between individuals with and without peripheral arterial disease. The EURODIALE Study. Diabetologia 2008;51:747-55.

2 Dick F, Diehm N, Galimanis A, et al. Surgical or endovascular revascularization in patients with critical limb ischemia: influence of diabetes mellitus on clinical outcome. J Vasc Surg 2007;45:751-61.

3 American Diabetes Association. Epidemiology and impact of peripheral arterial disease in people with diabetes. Diabetes Care 2003;26:3333-41.

4 Kanter JE, Kramer F, Barnhart S, et al. Diabetes promotes an inflammatory macrophage phenotype and atherosclerosis through acyl-CoA synthetase 1. Proc Natl Acad Sci 2012:e715-24.

5 Dybdahl H, Ledet T. Diabetic macroangiopathy – Quantitative histopathological studies of the extramural coronary arteries from Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1987;30:882-6.

6 Weitz JI, Byrne J, Patrick Clagett G, et al. Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review. Circulation 1996;94:3026-49.

7 Thiruvoipati T. Peripheral artery disease in patients with diabetes: epidemiology, mechanisms, and outcomes. World J Diabetes 2015;6:961-9.

8 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998;97:425-8.

9 Kawashima S, Yokoyama M. Dysfunction of endothelial nitric oxide synthase and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:998-1005.

10 Vinik AI, Erbas T, Sun Park T, et al. Platelet dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:1476-85.

11 Marso SP, Hiatt WR. Peripheral arterial disease in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2006;47:921-9.

12 Suzuki LA, Poot M, Gerrity RG, et al. Diabetes accelerates smooth muscle accumulation in lesions of atherosclerosis: lack of direct growth-promoting effects of high glucose levels. Diabetes 2001;50:851-60.

13 Armstrong EJ, Rutledge JC, Rogers JH. Coronary artery revascularization in patients with diabetes mellitus. Circulation 2013;128:1675-85.

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