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ARTICOLI ORIGINALI

Variazioni glicemiche indotte da esercizio fisico combinato aerobico e anaerobico in persone con diabete mellito tipo 1: studio pilota di confronto CGM-FGM

Laviola L, Lisco G, Bottalico I, Cignarelli A, Notarnicola A, Moretti B, Giorgino F
L’attività fisica (AF) produce numerosi bene ci nei pazienti con diabete tipo 1 (DMT1) ma determina effetti glicemici variabili e non sempre prevedibili, conseguenti al fisiologico adattamento metabolico e ormonale, a fattori psicologici e alla tipologia e durata dell’esercizio fisico praticato. Il monitoraggio del glucosio interstiziale rappresenta un utile strumento per ottimizzare il controllo glicemico nei pazienti con DMT1, anche in corso di AF. L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare le variazioni glicemiche che si realizzano durante e dopo lo svolgimento di due protocolli di AF combinata (aerobica seguita da resistenza: A-R, e resistenza seguita da aerobica: R-A) e di confrontare tra loro le misurazioni glicemiche ottenute con rt-CGM integrato e FGM in soggetti con DMT1, allo scopo di saggiarne l’accuratezza. Sono stati studiati tre pazienti in terapia con microinfusore dotato di sensore integrato. È stata osservata una significativa riduzione dei valori glicemici misurati nelle 5 ore successive all’AF rispetto a quelli ottenuti in corso di AF, sia A-R che R-A (A-R: 148,3 ± 59 mg/dl vs 216,7 ± 24,2 mg/dl, p < 0,01; R-A: 143,2 ± 22,2 mg/dl vs 195,9 ± 15,2 mg/dl, p < 0,01). L’area sotto la curva della glicemia capillare è risultata tendenzialmente, anche se non significativamente, maggiore fino a 5 ore dopo A-R rispetto a R-A (53587,5 ± 22707,8 vs 50800 ± 21729). L’accuratezza (espressa come MARD) di rt-CGM integrato e FGM, valutata utilizzando come valori di riferimento le glicemie capillari misurate con glucometro, è risultata simile (8,9 ± 6,7 vs 11,3 ± 7,4) sebbene, per valori di glucosio < 70 mg/dl, FGM ha mostrato un grado di accuratezza maggiore rispetto a rt-CGM integrato (7,8 ± 6 vs 17,8 ± 1,9; p < 0,01). In conclusione, lo svolgimento di una singola sessione di AF combinata ha effetti favorevoli sulla glicemia in pazienti con DMT1. La sequenza R-A sembra indurre una minor escursione glicemica rispetto ad A-R. L’accuratezza di rt-CGM integrato e FGM in corso di AF è risultata buona, anche se dipendente dall’intervallo glicemico considerato.

Introduzione

Numerosi e noti da tempo sono i bene ci dell’attività fisica (AF) osservati nelle persone affette da diabete mellito. I vantaggi di differenti tipologie di AF nella popolazione diabetica sono stati recentemente evidenziati nel Position Statement dell’American Diabetes Association. In particolare, l’allenamento aerobico migliora la fitness cardiorespiratoria, che è inversamente proporzionale alla mortalità per tutte le cause e per cause cardiovascolari sia in soggetti diabetici che non diabetici. In soggetti diabetici sia di tipo 1 (DMT1) che di tipo 2, che praticano regolarmente AF aerobica (A), è stato descritto un significativo miglioramento della funzione endoteliale e della sensibilità insulinica, una riduzione dei livelli pressori sisto-diastolici, dei trigliceridi, del colesterolo LDL e un aumento dei livelli di HDL, tutti effetti associati alla riduzione della mortalità per cause cardiovascolari e per tutte le cause. D’altra parte, lo svolgimento regolare di AF di resistenza (R) si associa ad aumento della forza muscolare, incremento di massa magra, massa minerale ossea e miglioramento del profilo di rischio cardiovascolare. Inoltre, in pazienti affetti da DMT1, lo svolgimento di R si associa a riduzione del rischio di ipoglicemie a breve e medio termine. Malgrado l’esposizione cronica ad AF regolare induca un miglioramento della sensibilità insulinica anche in soggetti con DMT1, gli effetti sul compenso glicemico da essa indotti sono controversi poiché numerose variabili possono influenzare l’andamento glicemico in pazienti affetti da DMT1 in corso di AF. Durata, tipologia e intensità dell’attività motoria svolta, infatti, innescano variazioni dell’assetto ormonale capaci di indurre sia ipoche iperglicemie 10. Inoltre, grado di insulinizzazione in corso di AF, stato di nutrizione del paziente, presenza di disfunzioni vegetative, deficit ormonali contro-regolatori, glicemia di partenza, fattori ambientali e psicologici (ansia da prestazione, agonismo), grado di allenamento del paziente sono altre variabili che condizionano l’andamento glicemico in corso di AF.

L’allenamento combinato aerobico-resistenza oppure intermittente ad alta intensità (HIIT) induce risposte ormonali contro-regolatorie che non si osservano dopo esposizione ad AF aerobica continua. Tali risposte ormonali, che in larga misura coinvolgono catecolamine, cortisolo e ormone della crescita, si pensa possano controbilanciare l’azione ipoglicemizzante indotta dalle fasi aerobiche dell’esercizio, minimizzando la variabilità glicemica in corso di AF. Un recente lavoro ha inoltre dimostrato che l’esposizione a una singola sessione di HIIT riduce la consapevolezza all’ipoglicemia senza che ciò alteri le funzioni vegetative e cognitive del paziente suggerendo l’esistenza di substrati alternativi, metabolizzati a livello del sistema nervoso centrale, che fungono da mediatori di questo fenomeno (ad es. il lattato). La valutazione precisa delle oscillazioni glicemiche in corso di AF è particolarmente rilevante nei soggetti con DMT1 perché la prevenzione delle ipoglicemie resta un importante obiettivo terapeutico da raggiungere e man- tenere anche in corso di AF. Per tale scopo, le indicazioni condivise dalla comunità scienti ca raccomanda- no di modi care la terapia insulinica prima, durante e dopo lo svolgimento di AF (sia boli, che basale) assieme a un’adeguata integrazione di carboidrati (timing e quantità in base a tipologia, grado di intensità e durata dell’allenamento). Pertanto, appare evidente come la rilevazione dei valori glicemici nel paziente con DMT1 che svolge AF rappresenti un aspetto fondamentale del processo di ottimizzazione del controllo glicemico. È importante monitorare la glicemia prima, durante e dopo lo svolgimento di AF al ne di prevenire o trattare pericolose escursioni glicemiche. Tuttavia, questo approccio effettuato con il tradizionale autocontrollo (SMBG) potrebbe comportare un numero considerevole di autodeterminazioni glicemiche (no a 10-12 volte al giorno), con potenziale riduzione della compliance da parte dei pazienti e conseguente mancato raggiungimento degli obiettivi glicemici prestabiliti.

Il monitoraggio della concentrazione del glucosio interstiziale, ottenuto con sensori in real-time (real-time Continuous Glucose Monitoring, rt-CGM) o con dispositivi on demand (Flash Glucose Monitoring, FGM) meno invasivi rispetto all’SMBG e soprattutto continui nell’arco delle 24 ore, rappresenta un passo in avanti fondamentale per la gestione della malattia diabetica, e consente un miglioramento del compenso metabolico e una riduzione del rischio di ipoglicemie. In condizioni di vita quotidiana, rt-CGM e FGM hanno mostrato una grado di accuratezza soddisfacente. Tuttavia, in considerazione della differenza tra concentrazione di glucosio capillare e interstiziale e delle loro modalità di funzionamento, tali dispositivi sono al momento meno accurati degli attuali glucometri. Inoltre, il grado di accuratezza della misurazione del glucosio interstiziale non è sempre lo stesso, confrontando tra loro differenti dispositivi e considerando il range di valori glicemici (ipoglicemia, normoglicemia, iperglicemia). In particolare, è stata evidenziata una riduzione della performance di rt-CGMs durante lo svolgimento di attività motorie, specialmente quelle a elevata intensità, legata alla presenza di numerose variabili interferenti, quali rapide variazioni della glicemia, aumento della temperatura corporea, disidratazione, possibile interferenza di sostanze del catabolismo energetico (lattato, copi chetonici, acidi grassi).

Le informazioni relative al confronto tra diversi sensori di monitoraggio del glucosio interstiziale in corso di AF sono al momento molto limitate. Pertanto, l’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare l’andamento glicemico in corso di due differenti tipologie di AF e di confrontare l’accuratezza di due sistemi di monitoraggio del glucosio interstiziale in “real time” (rt-CGM vs FGM)

Materiali e metodi

Sono stati studiati tre pazienti affetti da DMT1 di 23, 30 e 28 anni rispettivamente, di sesso maschile, in sensor augmented pump (SAP) therapy con microinfusore dotato di sensore integrato e funzione di sospensione della basale in follow-up diabetologico presso l’UOC di Endo- crinologia del Policlinico di Bari. Ciascun paziente, dopo aver espresso il proprio consenso, è stato sottoposto a due singole sessioni di allenamento combinato composto da 15 minuti di A e 15 minuti di R con 5 minuti di pausa tra le due attività. Le due sessioni si sono svolte a distanza di una settimana l’una dall’altra. Per monitorare l’intensità dell’AF, ciascun paziente è stato dotato di cardiofrequenzimetro ed è stata misurata la frequenza cardiaca (FC) all’avvio dell’AF (tempo 0) e ogni 5 minuti fino al termine. Tre giorni prima della sessione di allenamento su ciascun paziente è stato attivato il dispositivo rt-CGM integrato e applicato il dispositivo FGM. Al tempo 0, dopo 15 minuti, al termine della sessione di allenamento e, ogni ora, nelle 5 ore successive, è stata misurata la glicemia capillare utilizzando un glucometro commerciale. Il valore del glucosio interstiziale è stato misurato, sia mediante CGM integrato che FGM, ogni 5 minuti durante lo svolgimento dell’AF e, ogni ora, nelle 5 successive al termine dell’allenamento.

L’allenamento A è consistito in pedalata su cicloergometro a intensità moderata, mantenendo la FC tra 100 e 130 bpm. L’allenamento R è consistito in un superset composto da 4 serie di 4 esercizi (squat con salto, contrazione isotonica addominale, alzate laterali con manubri 2 kg, push ups) della durata di 30 secondi ciascuno. Tra una serie e quella successiva è stata prevista una pausa di 60 secondi.

Livelli di glicemia capillare compresi tra 100 e 300 mg/ dl sono stati considerati ottimali per poter iniziare l’AF. In caso di glicemia capillare < 100 mg/dl è stata predisposta la somministrazione di 10 g di glucosio anidro in soluzione liquida (75 g/100 ml), avviando l’AF solo dopo il raggiungimento di valori di glicemia capillare > 100 mg/ dl. In caso di glicemia capillare > 300 mg/dl è stata rinviata la sessione di allenamento e sono state avviate le procedure per riportare il paziente all’euglicemia. Le sessioni di allenamento sono state effettuate nel primo pomeriggio, a distanza di almeno due ore dal pranzo e quindi dall’ultimo bolo di insulina praticato, per il quale è stata consigliata una riduzione dal 30 al 50% a seconda del valore di glicemia pre-prandiale. Durante lo svolgimento dell’AF è stato disattivato temporaneamente il sistema di sospensione predittivo ed è rimasta invariata la velocità di infusione della basale.

Per verificare il grado di accuratezza analitica di CGM integrato e FGM, è stato predisposto il calcolo della mean absolute relative difference (MARD), utilizzando come valore di glucosio di riferimento (glucose reference) i valori di glicemia capillare registrati sia durante lo svolgimento dell’AF che nelle ore successive, attraverso il glucometro. I dati sono stati rappresentati come misure di dispersione (media e deviazione standard), numeri e percentuali. Per veri care l’esistenza di un differenza tra variabili continue è stato effettuato il t-student test, considerando come significativo un p-value < 0,05.

Risultati

Le caratteristiche dei pazienti studiati sono illustrate in Tabella I. I valori medi di glicemia capillare ottenuti nelle 5 ore dopo il termine dell’AF sono risultati significativamente inferiori rispetto a quelli registrati nei 30 minuti del suo svolgimento (A-R: 148,3 ± 59 mg/dl vs 216,7 ± 24,2 mg/dl, p < 0,01; R-A: 143,2 ± 22,2 mg/dl vs 195,9 ± 15,2 mg/dl, p < 0,05). Tale andamento è stato rilevato anche dai sensori del glucosio interstiziale, come illustrato in Tabella II.

L’area sotto la curva (AUC) della glicemia capillare in corso di AF e nelle 5 ore successive è risultata tendenzialmente superiore con il protocollo A-R rispetto al protocollo R-A (53587,5 ± 22707,8 vs 50800 ± 21729), pur in assenza di significatività statistica. Risultati analoghi sono stati ottenuti anche dall’analisi delle rilevazioni di glucosio interstiziale di rt-CGM integrato e FGM. L’AUC calcolata in corso di svolgimento di AF e nei 120 min successivi (tra 30 e 150 minuti dall’inizio della sessione) è risultata leggermente superiore in occasione di A-R rispetto a R-A (7282,5 ± 4378,7 vs 6122,5 ± 4012,4) anche se il dato non ha raggiunto la significatività statistica. Viceversa, quella misurata da 150 minuti fino a 5 ore dopo il termine dell’allenamento è risultata maggiore dopo R-A rispetto ad A-R (23190 ± 11566,3 vs 20830 ± 8188,5) (Fig. 1).

È interessante osservare il delta glicemico verificato con i tre dispositivi nei diversi momenti dell’esperimento (Tab. III). Dopo un’iniziale riduzione dei valori glicemici al termine dei 30’ di AF, più evidente a seguito di R-A rispetto ad A-R (-18,7 ± 34,6 mg/dl vs -2,3 ± 34,8 mg/ dl, glicemia capillare), è stata osservata una notevole riduzione dei valori glicemici dopo A-R (-51,3 ± 75,7 mg/ dl, glicemia capillare) ma non dopo R-A (-13 ± 131 mg/ dl, glicemia capillare) entro le due ore dal termine della sessione. Tardivamente, ovvero dalle 2 alle 5 ore dopo il termine dell’AF, i valori glicemici hanno presentato una più evidente riduzione a seguito di R-A rispetto ad A-R (-54,3 ± 48,2 mg/dl vs -32 ± 76,1 mg/dl).

Sia FGM che rt-GGM integrato hanno mostrato una buona accuratezza utilizzando come valore di riferimento le misurazioni della glicemia capillare. Il sensore rt-GCM integrato ha mostrato una MARD complessiva di 8,9 ± 6,7 statisticamente non differente rispetto a quella di FGM pari a 11,3 ± 7,4. Come riportato in Tabella IV e in Figura 2, l’accuratezza di entrambi i dispositivi è parsa condizionata dai livelli glicemici al momento delle misurazioni. Infatti, rt-CGM integrato ha mostrato una minore accuratezza nel range di ipoglicemia (glicemia < 70 mg/ dl: MARD 17,8 ± 1,9) e un’accuratezza progressivamente crescente per valori glicemici maggiori. FGM ha mostrato una MARD più stabile rispetto a quella di rt-CGM integrato, al variare all’intervallo glicemico [63-364 mg/ dl], e ha raggiunto un valore di MARD significativamente inferiore rispetto a quello di rt-CGM integrato nel range di ipoglicemia (7,8 ± 6 vs 17,8 ± 1,9; p < 0,01).

Discussione

I risultati di questo studio pilota, per quanto limitati a causa del ridotto numero dei pazienti valutati, hanno mostrato come lo svolgimento di brevi sessioni di allenamento combinato (15 min di A più 15 min di R e viceversa) determina un effetto ipoglicemizzante significativo in pazienti affetti da DMT1 in terapia con SAP. I livelli glicemici durante lo svolgimento dell’AF hanno mostrato una tendenza alla riduzione durante la fase aerobica di allenamento e un tendenziale incremento in corso di attività di resistenza. I nostri dati sembrano confermare quanto dimostrato da recenti osservazioni, secondo le quali la combinazione di A con R determinerebbe una maggior stabilità glicemica durante e subito dopo lo svolgimento di AF rispetto alla sola A. In particolare, lo svolgimento di R prima di A ridurrebbe significativamente l’incidenza di ipoglicemia indotta da esercizio. La progressiva riduzione dei valori glicemici dopo molte ore dallo svolgimento di AF, particolarmente dopo R, è un fenomeno noto. Infatti, è stato descritto un significativo incremento del fabbisogno di glucosio no a 24-36 ore dopo il termine dell’AF.

Nel nostro studio, il grado di accuratezza dei dispositivi di monitoraggio del glucosio interstiziale in “real time” è risultato complessivamente sovrapponibile, con valori di MARD soddisfacenti, sebbene la performance è risultata differente a seconda del range glicemico considerato (Fig. 2). Moser et al. avevano descritto differenze maggiori nell’accuratezza tra rt-CGMs ed FGM, mostrando una migliore performance di tali dispositivi per valori di glicemia medio-alti e una più elevata accuratezza di FGM rispetto a due sensori rt-CGMs. Tuttavia in quello studio i pazienti venivano valutati in una sola occasione per 12 ore consecutive, avendo installato contemporaneamente i tre sensori circa 24 ore prima dell’avvio dell’osservazione. Recenti evidenze hanno documentato una non sovrapponibilità di rt-CGM vs FGM durante le prime ore successive all’installazione. Infatti, a differenza di quanto accade per il sistema FGM, che non richiede calibrazioni e per il quale è stata descritta una elevata performance già a partire dal secondo giorno dopo installazione, i CGMs presentano un’accuratezza leggermente inferiore nei primi 3 giorni di utilizzo rispetto agli ultimi tre giorni.

In conclusione, una singola esposizione a 30 minuti di AF combinata (A-R e R-A) ha mostrato un significativo effetto ipoglicemizzante, maggiormente evidente nelle ore successive alla conclusione dell’allenamento. La combinazione R-A, paragonata con A-R, a parità di variazione glicemica complessiva dal tempo 0 no a 5 ore dopo, potrebbe garantire una maggiore stabilità glicemica sia durante che dopo AF, rendendo questa combinazione di allenamento probabilmente più adeguata per pazienti affetti da DMT1 in terapia con SAP. L’accuratezza di rt-CGM integrato e FGM, benché soddisfacente anche in corso di AF, non è ancora sufficiente da consentire il loro utilizzo come unica fonte di interpretazione dell’andamento glicemico. Nel prossimo futuro, l’uso più frequente e più razionale di dispositivi di monitoraggio glicemico in “real time” maggiormente sofisticati e affidabili potrebbe agevolare il raggiungimento di obiettivi glicemici ottimali in pazienti con DMT1 che praticano AF in modo regolare.

 

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