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RASSEGNE

Patogenesi e fisiopatologia dell’iperglicemia nel paziente ospedalizzato: una relazione bidirezionale

Natali A., Mengozzi A.
Valori di glucosio ematico superiori ai limiti, indipendentemente dalla presenza di una storia clinica di diabete, sono un frequente riscontro nei pazienti durante la degenza ospedaliera. Considerata in passato di scarsa rilevanza clinica, questa manifestazione della presenza di un’alterazione del metabolismo glucidico risulta, soprattutto in certi pazienti, associata ad una prognosi peggiore. Le cause sottostanti sono molteplici, e possono essere grossolanamente divise in parafisiologiche e iatrogene: le prime sono legate direttamente all’evento che ha portato al ricovero, mentre le seconde sono da mettere in relazione con le interazioni tra i vari trattamenti farmacologici e le comorbidità oppure agli errori del personale sanitario. Nella patogenesi dell’iperglicemia parafisiologica un ruolo importante ha l’attivazione dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e del sistema della risposta infiammatoria generalizzata; entrambi questi elementi se sollecitati da condizioni di stress acuto sono in grado di determinare marcati aumenti della glicemia. I vari trattamenti farmacologici invece possono agire a molteplici livelli interferendo negativamente attraverso più modalità sui meccanismi di controllo dell’omeostasi glucidica. In questa rassegna vengono descritti i diversi meccanismi patogenetici con cui tutti questi fattori determinano iperglicemia sia a livello di tessuto che di vie metaboliche intracellulari. Un’attenzione particolare viene data agli errori degli operatori sanitari, tema di cui si tende a parlare poco. Infine, discutiamo come questi transitori aumenti della glicemia possano determinare un peggioramento delle condizioni cliniche del paziente ed i meccanismi fisiopatologici tramite cui questo si verifica, i quali sono per certi versi simili a quelli descritti nella patogenesi delle complicanze del diabete, ma in parte richiedono delle spiegazioni differenti. Poiché il risultato è l’instaurarsi di un circolo vizioso che influenza negativamente la prognosi, porre attenzione ai livelli abnormi di glicemia e conoscerne le cause risulta un elemento importante e spesso sottovalutato nella gestione clinica del paziente ospedalizzato.

Introduzione

In ambito ricoveriale, il riscontro d’iperglicemia è stimato attorno al 40% dei pazienti. Abitualmente si definisce iperglicemia nel paziente ospedalizzato qualsiasi valore di glucosio superiore a 7,8 mmol/litro (140 mg/dl) riscontrato durante il ricovero ospedaliero in condizioni di digiuno. Questo evento si verifica sia in pazienti con diagnosi pregressa di diabete mellito che senza. Basandoci su rilevazioni condotte negli Stati Uniti, il riscontro d’iperglicemia è rilevato nel 35% dei pazienti in ospedali di comunità, nel 40% dei pazienti critici, nel 45% dei pazienti con scompenso cardiaco e nell’80% dei pazienti post chirurgia cardiaca. Di tutti questi, il 65% dei non ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI) e solo il 20% dei pazienti ricoverati in UTI presentava storia di diabete all’ammissione ospedaliera. I motivi per cui si riscontrano questi valori elevati di glucosio possono essere definiti parafisologici o iatrogeni (Fig. 1): possono verificarsi, ad esempio, per la sospensione della terapia antidiabetica in pazienti con diabete noto, o insorgere in seguito al trattamento a cui viene sottoposto l’individuo durante il ricovero, come nel caso dell’iperglicemia indotta da glucocorticoidi. In altri casi però, il ricovero in sé e la patologia che l’ha determinato possono produrre, nel paziente ospedalizzato, una serie di alterazioni fisiopatologiche che possono causare squilibri dell’omeostasi glicidica. In passato l’iperglicemia transitoria che si presentava durante una malattia acuta in pazienti adulti senza diabete era considerata innocua o addirittura vantaggiosa; le evidenze scientifiche degli ultimi tempi però dimostrano il contrario: indipendentemente dalla causa sottostante, l’iperglicemia nei pazienti ospedalizzati (indipendentemente dalla pregressa storia clinica positiva o meno per patologia diabetica) è associata con una prognosi peggiore. L’obiettivo di questo lavoro è analizzare le principali cause di iperglicemia in ambito ospedaliero e descriverne i meccanismi fisiopatologici alla base, concludendo con una breve descrizione degli effetti fisiopatologici che a sua volta l’iperglicemia determina nell’individuo ricoverato.

Iperglicemia “parafisiologica”

La più comune delle iperglicemie riscontrate in ambiente ospedaliero è la cosidetta stress hyperglycemia (iperglicemia da stress), intendendo con il termine generico stress la combinazione degli insulti psicofisici cui l’organismo dell’individuo ricoverato è sottoposto, che determinano l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il rilascio di citochine infiammatorie. Questo contesto neuroormonale determina un’alterazione dell’omeostasi glicidica principalmente attraverso tre meccanismi simultanei e sinergici (Fig. 2): l’eccesso di produzione endogena di glucosio, la riduzione della sensibilità dei tessuti all’azione dell’insulina e l’inibizione della secrezione insulinica. L’adrenalina, oltre a stimolare direttamente la glicogenolisi attraverso i recettori beta adrenergici dell’epatocita, fornisce sostegno alla neoglucogenesi attraverso l’attivazione beta mediata della lipolisi nel tessuto adiposo e inibisce la secrezione insulinica mediante i recettori alfa presenti sulla beta cellula. Il cortisolo agisce prevalentemente inibendo la captazione del glucosio mediata dall’insulina che si verifica nei tessuti periferici e in misura minore stimolando la neoglucogenesi. Le citochine infiammatorie come TNFα e IL-1 agiscono in modo analogo inibendo il signaling postrecettoriale dell’insulina e al tempo stesso facilitano la secrezione di glucagone e inibiscono la secrezione di insulina. Varie osservazioni mostrano che la gravità della patologia che ha portato al ricovero è abitualmente proporzionale all’incremento delle citochine e del cortisolo circolanti e questo si rispecchia in un proporzionale incremento dell’insulino-resistenza. Questa condizione, a sua volta, crea una dis-regolazione del metabolismo globale, con un’aumentata lipolisi e dunque un eccesso di acidi grassi liberi (FFA) circolanti che contribuisce a danneggiare il signaling insulinico e stimolare la sintesi di glicogeno.

Chirurgia

Nel periodo peri e postoperatorio il riscontro di iperglicemia è frequente. I meccanismi coinvolti sono in parte gli stessi già menzionati per la stress hyperglycemia, dunque un aumento della produzione epatica di glucosio e dell’insulino-resistenza periferica. L’insulino-resistenza, infatti, aumenta di 7-8 volte in pazienti che sono sottoposti a procedure chirurgiche. In uno studio in cui i pazienti venivano sottoposti a chirurgia addominale in elezione, si è osservata una riduzione media della sensibilità insulinica del 50% fino a 5 giorni postintervento e un tempo per la normalizzazione variabile da 9 a 21 giorni dopo la chirurgia. La sede anatomica e l’invasività della procedura, così come i liquidi intraoperatori e gli anestetici, risultano anch’essi correlati con la gravità dell’iperglicemia. La chirurgia aperta toracoaddominale è associata a un rialzo più prolungato e più pronunciato della glicemia, mentre procedure meno invasive, quali la laparoscopia addominale, sono associate ad alterazioni più modeste. Tramite l’utilizzo di accurate tecniche di sedazione e anestetici specifici, vi è inoltre la possibilità di modulare l’attività simpatica e dunque ridurre l’attivazione dei meccanismi dell’iperglicemia da stress. Procedure con anestesia epidurale o regionale mostrano una minor insulino-resistenza rispetto all’anestesia generale. Inoltre, certi anestetici quali l’etomidato e alcune benzodiazepine diminuiscono i livelli di ACTH e cortisolo e questo attenua l’iperglicemia perioperatoria. Un diminuito tono simpatico con agonisti α-adrenergici migliora il controllo glicemico e riduce il fabbisogno insulinico durante la chirurgia oftalmica, ma in questo caso l’effetto in pazienti non diabetici non si è rivelato consistente. Alcuni studi hanno poi mostrato un peggioramento della tolleranza glucidica e della secrezione insulinica con anestetici volatili; questo è dovuto all’inibizione dei canali del potassio sensibili all’adenosina trifosfato (ATP) presenti sulle β-cellule. Infine, alcuni studi hanno evidenziato una miglior insulino- sensibilità postoperatoria in pazienti che vanno incontro a colecistectomia open in elezione, quando pretrattati con soluzione glucosata rispetto al tradizionale digiuno notturno. Il tradizionale digiuno preoperatorio, che talvolta supera anche le 24 ore, quando associato allo stress chirurgico, può determinare una rilevante attivazione degli ormoni controregolatori che rendono rimuol’iperglicemia postoperatoria più probabile. Le recenti linee guida che vanno sotto il nome ERAS (Early Recovery After Surgery) raccomandano infatti l’accorciamento della durata del digiuno (a 6 ore) e la somministrazione di carboidrati complessi (maltodestrine) 2 ore prima dell’intervento.

 

 

Immobilizzazione

L’immobilizzazione, tipica del paziente ospedalizzato, è un altro importante e sottovalutato fattore nella determinazione di una condizione di iperglicemia. L’inattività fisica dovuta a immobilizzazione a letto porta infatti a un incremento della resistenza periferica dei tessuti all’insulina. Questo a sua volta provoca una risposta compensatoria pancreatica in termini di secrezione insulinica, determinando un aumento dei livelli ormonali postprandiali. Questi, poiché il tessuto adiposo rimane normoresponsivo, vanno a produrre inibizione della lipolisi e a ridurre la capacità degli adipociti di assorbire acidi grassi dal torrente ematico. Durante il pasto si verifica dunque un’iperlipemia dovuta alla ridotta clearance dei grassi alimentari. Questo aumenta il flusso di grassi introdotti con la dieta verso gli organi, determinando un accumulo ectopico di grasso con peggioramento della sensibilità insulinica. Anche il fegato risulta sensibile all’insulina circolante aumentando a sua volta la sintesi e l’immagazzinamento lipidico, portando a una comparsa rapida di steatosi, come dimostrato anche dall’associazione tra inattività fisica e sviluppo di nonalcholic fatty liver disease (NAFLD). In questo modo, si genera un circolo vizioso con la comparsa di insulino-resistenza progressivamente anche di tipo epatico e l’incapacità dell’organo di sopprimere la gluconeogenesi, portando a un peggioramento ulteriore dell’iperglicemia.

Iperglicemia iatrogena

Durante il ricovero il paziente può andare incontro a numerosi trattamenti farmacologici (Fig. 3) e condizioni (Fig. 4) che possono influenzare il controllo metabolico favorendo l’instaurarsi di iperglicemia. In generale le evidenze sperimentali sono in parziale contrasto con le evidenze cliniche e questo è dovuto al fatto che, pur avendo potenziale effetto pro-diabetogeno, alcune terapie possono, attraverso il loro effetto terapeutico, rimuovere o attenuare il processo patologico che di per sé provocava l’alterazione del metabolismo glicidico.

Antipsicotici

Il trattamento con antipsicotici determina un peggioramento del metabolismo glucidico attraverso vari meccanismi. I farmaci di questa classe sono attivi sui vari recettori neurormonali presenti sulla maggior parte dei tessuti dell’organismo, con un effetto ad ampio spettro che si ripercuote su molteplici vie metaboliche. Molti di questi farmaci, innanzitutto, agiscono a livello centrale determinando un aumento del peso corporeo, condizione che di per sé peggiora il metabolismo del glucosio. Questo però non è sufficiente a giustificare la condizione di disglicemia che provocano: recentemente sono state infatti osservate azioni dirette di queste molecole sul metabolismo glucidico che risultano indipendenti dalle variazioni ponderali. Un modello proposto recentemente ipotizza una combinazione di tre meccanismi differenti: 1) un’azione diretta sugli organi perificerici (muscolo, tessuto adiposo), sul fegato, nonché sul circuito ipotalamo-epatico, che determina insulino resistenza periferica; 2) un’azione sul nucleo ipotalamico adibito alla regolazione dell’introito calorico alimentare e responsabile del controllo metabolico, 3) un’azione diretta sulla funzionalità pancreatica. A livello molecolare, l’estrinsecarsi di questi effetti è a sua volta spiegato da vari meccanismi. In primis, l’ipotesi del blocco neurorecettoriale: gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI), che bersagliano i trasportatori della serotonina (SERT), così come gli agonisti serotoninergici diretti riducono, in modelli murinici, sia la secrezione β-cellulare che l’effetto dell’insulina a livello epatico, provocando insulino-resistenza epatica e una ridotta risposta compensatoria pancreatica. Inoltre, il blocco dei recettori dopaminergici D2-like (D2R), meccanismo comune a tutti gli antipsicotici, ha un risvolto diretto a livello pancreatico, dove questi recettori sono coinvolti in un meccanismo di regolazione autocrina che regola la secrezione β-cellulare. Un loro blocco determina una ridotta secrezione da parte della β-cellula. Gli antipsicotici che mostrano un maggior effetto dannoso sul metabolismo glucidico favorendo, nel lungo periodo, lo sviluppo di DM2, sono clozapina e, in maniera quantitativamente più preponderante, olanzapina: il loro meccanismo si estrinseca mediante il recettore muscarinico M3R, adibito alla regolazione della via colinergica della secrezione insulinica stimolata dal glucosio. Il blocco di questo recettore determina dunque una riduzione dell’attivazione β-cellulare con ridotti livelli di insulina circolante e quindi iperglicemia. Infine gli antipsicotici mostrano anche un minimo effetto di riduzione di secrezione incretinica, pur non determinando poi alterazioni clinicamente significative. Nel trattamento con antipsicotici si evidenzia poi una riduzione dell’adiponectina. Anche in questo caso, l’antipsicotico che ne provoca una riduzione più marcata è l’olanzapina. Questo determina una ridotta sensibilità insulinica a livello epatico, ed è interessante notare che questo fenomeno precede l’instaurarsi dell’iperglicemia. Infine, pur se i meccanismi sottostanti non sono chiari, è plausibile che un effetto delle azioni di questi farmaci sul sistema nervoso centrale produca dei cambiamenti nell’omeostasi glucidica, indipendentemente dai sopracitati effetti sul peso, sui tessuti o sulle funzioni β-cellulari.

Glucocorticoidi

L’iperglicemia è una complicanza comune della terapia glucocorticoidea, e ha una prevalenza compresa tra il 20 e il 50% nei pazienti senza pregressa storia di diabete. La terapia corticosteroidea infatti aumenta la produzione epatica di glucosio, altera la captazione di glucosio nei tessuti periferici e stimola il catabolismo proteico con una risultante aumentata concentrazione di aminoacidi circolanti, fornendo i precursori per la gluconeogenesi. L’osservata diminuzione della captazione del glucosio compare precocemente, determinando iperglicemia soprattutto postprandiale. I principali meccanismi che conducono all’instaurarsi dell’iperglicemia sono l’insulino-resistenza, l’aumentata produzione di glucosio e l’inibizione della produzione e della secrezione di insulina. La produzione endogena di glucosio viene stimolata tramite l’induzione dell’espressione genica di vari enzimi, principalmente la fosfoenolpiruvato-carbossichinasi e la glucosio-6-fosfatasi, coinvolti nella gluconeogenesi, oltre all’antagonismo dell’effetto dell’insulina anche a livello epatico. Si è inoltre visto che l’espressione del recettore nucleare attivato dalla proliferazione perossisomale (PPAR) α e il sistema nervoso autonomo contribuiscono all’incremento nella produzione endogena di glucosio indotta dai corticosteroidi. L’azione sul metabolismo epatico è maggiore nel periodo postprandiale, determinando appunto la sopramenzionata comparsa di iperglicemia soprattutto postprandiale. I corticosteroidi riducono inoltre la captazione periferica di glucosio al livello del muscolo e del tessuto adiposo. Il muscolo scheletrico è principalmente responsabile dell’utilizzazione insulino-mediata (postprandiale) del glucosio e i corticosteroidi inducono insulino-resistenza, interferendo direttamente con i vari componenti della cascata attivata dal recettore insulinico, portando alla inibizione della traslocazione cellulare del trasportatore di glucosio GLUT-4. Viene inoltre promosso il catabolismo proteico che porta a elevati livelli di amminoacidi e atrofia muscolare, i quali contribuiscono a ridurre la captazione di glucosio insulino-mediato e la glicogenosintesi del tessuto muscolare scheletrico. Nel tessuto adiposo, invece, i corticosteroidi aumentano la lipolisi, portando a un aumento dei livelli plasmatici degli FFA, che interferiscono con il segnale insulinico ed entrano in competizione con il glucosio per il metabolismo energetico cellulare. Gli steroidi inoltre inibiscono la produzione e la secrezione dell’insulina dalla cellula β pancreatica, principalmente tramite un effetto diretto proapoptotico e un aumento dello stress β-cellulare i quali, nel tempo (settimane), possono causare un marcato deficit di secrezione.

Antivirali

Gli antiretrovirali appartenenti alla classe degli inibitori delle proteasi (PI) e, in maniera minore, gli inibitori nucleosidi della trascrittasi inversa (NRTI) determinano una condizione di iperglicemia. In parte, alcuni di questi farmaci (come la didanosina, un NRTI) hanno un effetto tossico sulla β-cellula e, nel tempo, sono in grado anche di portare a una condizione di severo deficit insulinico. L’iperglicemia da PI risulta leggermente diversa: si presenta in pazienti sia diabetici che non e compare più precocemente; quello che si verifica è un’aumentata condizione di insulino-resistenza, principalmente a livello dei tessuti periferici. Risulta infatti essere coinvolto il trasportatore GLUT-4, che risulta inibito selettivamente da questo tipo di farmaci. Anche oseltamivir, farmaco antivirale utilizzato per la terapia delle sindromi influenzali A e B, è in grado di determinare iperglicemia, con un meccanismo ancora non ben noto.

Diuretici e beta-bloccanti

Molti farmaci anti-ipertensivi possono agire in maniera negativa sull’omeostasi glucidica. Inoltre, l’iperglicemia sviluppatasi durante la terapia anti-ipertensiva risulta essere un fattore di rischio cardiovascolare importante. Tra tutti i farmaci per il controllo pressorio, quelli che più risultano coinvolti in una condizione di alterato metabolismo glucidico sono i diuretici tiazidici e i beta-bloccanti. I diuretici tiazidici causano un’alterazione del metabolismo glucidico soprattutto a dosi alte. Il meccanismo con cui provocano iperglicemia sembra dovuto a una riduzione nella secrezione insulinica secondaria alla ipopotassiemia e difatti i livelli di potassio diminuiscono in maniera dose-dipendente. I tiazidici inoltre determinano anche una modesta elevazione dei livelli di FFA, il cui impatto sul metabolismo glucidico è presumibilmente modesto da un punto di vista clinico. I beta-bloccanti inducono iperglicemia con meccanismi complessi che, in parte, comprendono l’aumento di peso, l’azione diretta sul rilascio insulinico β-2-adrenergico mediato e la riduzione della sensibilità periferica ai tessuti. Anche il blocco delle azioni vascolari e sul metabolismo lipoproteico mediate dal recettore β (vasodilatazione muscolare e incremento di trigliceridi e riduzione di colesterolo HDL) possono contribuire a un alterato controllo glicemico. Non sono ben chiare le differenze tra agenti cardioselettivi e non; invece è noto che farmaci con attività simpaticomimetica (betalolo e pindololo) o alfa-bloccante (carvedilolo) hanno un minor impatto sulla sensibilità insulinica, con un effetto sostanzialmente neutrale sulla glicemia.

Antineoplastici e immunosoppressori

L’iperglicemia è un effetto collaterale ben noto dei pazienti che vanno incontro a chemioterapia. I meccanismi con cui questa si verifica differiscono tra differenti classi di farmaci e in alcuni casi anche all’interno della stessa classe. Alcuni farmaci, inoltre, hanno un effetto maggiore di altri. La ciclofosfamide, ad esempio, può provocare iperglicemia anche attraverso l’induzione di anticorpi diretti contro le isole pancreatiche. Molto spesso, per questo tipo di farmaci, l’iperglicemia è dovuta all’effetto tossico diretto o indiretto sulle cellule pancreatiche. La somatostatina ad esempio inibisce direttamente il rilascio di insulina così come gli inibitori della calcineurina, senza avere effetti sulla sensibilità dei tessuti periferici. Terapie con agenti interferonici, invece, risultano correlate a un’iperglicemia secondaria all’instaurarsi di una condizione di insulino-resistenza. Infine, particolare attenzione meritano i nuovi farmaci in grado di bersagliare direttamente molecole secondi messaggeri e altre molecole coinvolte nel signaling intracellulare: alcuni di questi, ad esempio, inibiscono molecole coinvolte nella trasduzione del segnale insulinico (tirosinchinasi, PI3K/Akt), determinando condizioni di rapida e grave iperglicemia in modelli murini. Ciononostante, evidenze preliminari suggeriscono che l’effetto nell’uomo degli inibitori delle tirosinchinasi sia sorprendentemente modesto se non, occasionalmente, positivo.

Nutrizione artificiale

Tra i vari trattamenti che possono determinare iperglicemia in un paziente ospedalizzato, è opportuno menzionare la nutrizione artificiale. Per la nutrizione enterale l’eterogeneo contenuto in carboidrati per quantità (12-18%) e biodisponibilità (poli-mono saccaridi e maltodestrine) dei prodotti disponibili e la diversa modalità di somministrazione (continua vs intermittente) possono determinare nel soggetto diabetico una profonda incongruità tra la terapia ipoglicemizzante e l’ingresso di glucosio nel torrente ematico. In molti casi, soprattutto nei pazienti maggiormente compromessi, lo stress sistemico innesca disordini metabolici e nutrizionali: la nutrizione enterale non è quindi possibile e l’uso della nutrizione parenterale si rende necessario. La patogenesi dell’iperglicemia durante la nutrizione artificiale parenterale è complessa. Sono coinvolti vari meccanismi: oltre alla quantità di glucosio presente nel liquido di nutrizione, in questo tipo di pazienti la componente di iperglicemia da stress risulta particolarmente elevata, così come il catabolismo muscolare e la condizione di insulino-resistenza sottostante. La nutrizione parenterale se non opportunamente controllata, fornendo un eccesso di substrati e non potendo usufruire dell’effetto incretinico, può stimolare la gluconeogenesi epatica e deteriorare la funzione pancreatica, tutto questo in un paziente i cui tessuti presentano una resistenza all’azione dell’insulina, provocando iperglicemie severe. Da notare che i diversi tipi di sacche da nutrizione parenterale disponibili negli ospedali non presentano concentrazioni fisse di glucosio (ad esempio, Periflex 8%, Periven 6,75%, Plusflex 15%), e spesso queste informazioni sono trascurate, rendendo difficile una corretta stima e previsione della glicemia e dell’eventuale fabbisogno terapeutico durante l’infusione.

Errore medico

Gli errori dei sanitari che più frequentemente causano iperglicemia sono legati alle alterazioni della terapia ipoglicemizzante. Queste possono rendersi necessarie per ragioni cliniche (diarrea, vomito), logistiche (digiuno, non disponibilità dei farmaci) oppure avvengono per errori veri e propri di somministrazione legati a errore umano oppure errore medico il quale solitamente è legato all’errata interpretazione dei profili glicemici, soprattutto nei pazienti in terapia insulinica. Uno studio recente dimostra che la mancata somministrazione d’insulina è l’errore terapeutico più frequente riscontrandosi nel 25% dei casi; seguono la dose incorretta (13%) e l’errata tipologia di insulina (13%). Mentre l’errore umano richiede la messa a punto di migliori protocolli di controllo sulla catena di paeventi che vanno dalla prescrizione alla somministrazione, l’errore medico richiede piuttosto un’operazione culturale. L’idea della sliding dose, cioè che la terapia insulinica debba essere modificata sulla base della glicemia osservata subito prima della somministrazione, è tanto sbagliata quanto radicata nel personale sanitario (e non) ed espone i pazienti al rischio sia di iper- che di ipoglicemia. L’esempio più clamoroso di questo comportamento improprio è la decisione di modificare la dose di insulina basale da parte del medico (di solito di guardia) sulla base della glicemia delle ore 23. Una glicemia di 70-80 mg/ dl, ad esempio, induce inevitabilmente il medico consultato a ridurre la dose di insulina basale del 30-50% (e talvolta anche del 100%), causando inevitabilmente iperglicemia il mattino seguente. Diventa quantomai necessario educare i pazienti (e spesso anche i colleghi) all’idea che se la glicemia misurata è anomala la “colpa” è sempre e solo della dose (e/o dell’alimentazione) precedente ed è quella, e non la dose ancora da somministrare, che dovrebbe essere modificata. Da notare poi che questo errore, per trascinamento, produce errori successivi che rendono molto difficile, anche allo specialista, capire come debba essere impostata la corretta terapia insulinica.

Meccanismi di danno dell’iperglicemia

Per la condizione di iperglicemia cronica siamo a conoscenza dei principali meccanismi che possono portare, nel tempo, al verificarsi delle complicanze micro e macrovascolari: la formazione, attraverso la glicosilazione non enzimatica, di prodotti di glicosilazione avanzata (AGE), l’aumento del metabolismo glucidico attraverso la via del sorbitolo, l’incremento della fosforilazione del diacilglicerolo e dunque l’attivazione della proteinchinasi C (PKC), e infine l’incremento di flusso della via delle esoamine a cui si associano modificazioni nell’espressione genica dei fattori di crescita quali TGF-beta e VEGF. Queste complicanze richiedono però numerosi anni prima di presentarsi; i meccanismi con cui l’iperglicemia nel paziente ospedalizzato determina un peggioramento della prognosi richiedono quindi delle spiegazioni differenti. Queste sono da ricercarsi, in primo luogo, nel fatto che nel caso dell’iperglicemia ospedaliera siamo spesso in presenza di squilibri bioumorali e ormonali maggiori di quelli tipici dell’iperglicemia cronica. Anzi, a questo proposito è interessante notare che in pazienti esposti cronicamente a concentrazioni di glucosio al di sopra dei limiti fisiologici si può instaurare un pattern di condizionamento cellulare che potrebbe, in realtà, essere protettivo nei confronti del danno da iperglicemia acuta proprio durante l’ospedalizzazione. Nell’iperglicemia acuta che si verifica nel paziente ricoverato la condizione di aumentato stress ossidativo-metabolico può amplificare l’attivazione della via del sorbitolo o via dei polioli, con aumentata produzione di specie radicali libere dell’ossigeno, e può accelerare la formazione di AGE. Va poi ricordato che le condizioni, pur transitorie, di insulino-resistenza e conseguente iperinsulinemia a loro volta provocano alterazioni sistemiche che si sommano a quelle dell’iperglicemia, tra cui un’abnorme risposta infiammatoria e immunitaria che contribuisce ad amplificare l’entità dello stress a cui l’organismo è esposto. Infatti, nonostante un ridotta utilizzazione globale insulino- mediata di glucosio, si verifica un incremento nella captazione glucidica in alcuni tessuti: questo avviene principalmente attraverso GLUT-1, un trasportatore di glucosio ubiquitario, responsabile della utilizzazione di glucosio non mediata dall’insulina, che è attivato dalle citochine infiammatorie. Numerosi agenti causanti stress ossidativo acuto prevengono la fisiologica inibizione del GLUT-1 e questo in particolare si osserva nelle cellule endoteliali dei vasi, dove l’iperglicemia acuta potenzia l’effetto negativo delle specie reattive: inoltre, una volta all’interno della cellula il metabolismo non ossidativo del glucosio risulta danneggiato, mentre è normale o particolarmente attivo il metabolismo ossidativo. L’eccesso di glucosio, che satura la via glicolitica, non essendo trasformato in glicogeno entra nella via dei polioli, dove viene metabolizzato a sorbitolo dall’aldoso reduttasi. L’attivazione di questa via altera i potenziali redox, aumenta l’osmolarità cellulare e genera composti reattivi dell’ossigeno. Le specie reattive dell’ossigeno prodotte in questa condizione vanno a incrementare la pressione dello stress ossidativo legato alla patologia che ha determinato il ricovero ospedaliero. A livello vascolare oltre al peggioramento della funzionalità delle cellule endoteliali si può avere la deposizione di AGE con ispessimento della membrana basale e incremento del tono delle miocellule con ipoperfusione tissutale. Risultano inoltre alterati vari fattori emoreologici, tra cui l’adesività piastrinica, la viscosità ematica e la flessibilità eritrocitaria. Il fibrinogeno sierico, l’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno tissutale, numerosi fattori di coagulazione e il vascular epitelial growth factor (VEGF) sono aumentati nel torrente ematico. Questi cambiamenti predispongono alla trombosi, all’occlusione vascolare e interferiscono con i processi di riparazione. L’iperglicemia acuta, infine, causa disfunzione del sistema immunitario provocando alterazioni dei meccanismi che sottostanno alla fagocitosi e rendendo difficoltosa la migrazione di globuli bianchi attraverso membrane basali ispessite: viene ridotta la capacità di risposta ai microorganismi patogeni e i pazienti presentano maggior vulnerabilità alle infezioni nosocomiali. Osservazioni fatte su pazienti sottoposti a chirurgia vascolare hanno evidenziato che la frequenza delle infezioni era proporzionale alla gravità delle fluttuazioni glicemiche. Riscontri simili sono stati descritti nelle chirurgie ortopediche, epato-biliari, neoplastiche del pancreas e colon-rettali, evidenziando una relazione diretta tra iperglicemia e complicanze chirurgiche postoperatorie. Quindi, un’ampia gamma di tessuti potrebbe essere esposta a concentrazioni di glucosio che, grazie alle condizioni in cui si verificano, sono tali da risultare maggiormente tossiche; inoltre, l’instaurarsi di una condizione di dismetabolismo glucidico è in grado di determinare progressivamente un circolo vizioso, dove la risposta infiammatoria, le citochine e lo stress ossidativo che provocano stress hyperglycemia sono a loro volta aumentati come conseguenza dell’iperglicemia stessa(62). Risulta quindi di fondamentale importanza, conoscendo i meccanismi con cui l’iperglicemia tende a manifestarsi nel paziente ospedalizzato, cercare di ottenere un controllo glicometabolico ottimale mediante interventi terapeutici mirati e strategie rivolte a minimizzare gli effetti negativi dei farmaci e degli errori.

 

Conflitto di interessi

Nessuno.

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