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RASSEGNE

Le iperlipidemie primitive

Arca M, D’Erasmo L
Le iperlipidemie primitive costituiscono un complesso di sindromi le cui basi molecolari sono state meglio caratterizzate negli ultimi anni. La loro importanza clinica deriva dal fatto che queste malattie metaboliche rappresentano una delle cause principali dell’aterosclerosi e delle sue complicanze d’organo. Le iperlipidemie si possono manifestare con un aumento isolato della colesterolemia totale o LDL, della trigliceridemia totale o VLDL o di entrambe (forme miste). Alcune di esse rappresentano malattie monogeniche, causate cioè da difetti in un unico gene, mentre altre sono dovute alla presenza di mutazioni in geni di suscettibilità, in grado cioè di determinare le manifestazioni fenotipiche della malattia solo in presenza di fattori ambientali favorenti. In questo capitolo sono state descritte le caratteristiche cliniche e fisiopatologiche delle principali iperlipidemie, con particolare riferimento a quelle più comuni o a quelle nelle quali si sono registrati, negli ultimi anni, i principali progressi. Le dislipidemie genetiche possono talvolta porre serie difficoltà per il loro inquadramento clinico. Per tale motivo sono stati anche discussi i principali criteri clinici e di laboratorio per la loro diagnosi differenziale. In fine, sono state esaminate le indicazioni per il trattamento, con particolare attenzione ai farmaci (inibitori del PCSK9 e lomitapide) che si sono molto recentemente resi disponibili per la cura delle forme più gravi e resistenti.

Introduzione

In generale, per iperlipidemia s’intende una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti alterazioni qualitative e/o quantitative delle lipoproteine plasmatiche. La loro importanza clinica deriva dal fatto che queste malattie metaboliche rappresentano una delle cause principali dell’aterosclerosi e delle sue complicanze d’organo, come l’infarto acuto del miocardio (IMA), l’ictus cerebrale e le vasculopatie periferiche. Il loro appropriato trattamento costituisce pertanto la base degli interventi di prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari su base aterosclerotica. Alcune forme di dislipidemia (in particolare quelle caratterizzate da un marcato aumento della trigliceridemia totale) comportano anche un aumento del rischio di pancreatite acuta.

Le lipoproteine sono complessi macromolecolari in grado di trasportare i principali lipidi presenti nel sangue, il colesterolo e i trigliceridi. Le lipoproteine ricche in colesterolo sono le lipoproteine a bassa densità o LDL (low-density lipoprotein), mentre quelle che trasportano i trigliceridi sono le lipoproteine a bassissima densità o VLDL (very low-density lipoprotein). Le VLDL sono prodotte dal fegato, mentre le LDL si formano dalla degradazione in circolo delle VLDL. Le LDL sono rimosse dal circolo per opera di specifici recettori cellulari, i recettori per le LDL (LDLR). Durante la fase postprandiale compaiono nel sangue delle lipoproteine particolarmente ricche in trigliceridi denominate chilomicroni. I chilomicroni sono sintetizzati dall’intestino durante la fase post-assorbitiva e, in condizioni normali, non sono presenti nel sangue a digiuno. Un’altra classe lipoproteica che riveste un ruolo rilevante nella patogenesi dell’aterosclerosi è quella delle lipoporoteine ad alta densità o HDL (high density lipoprotein). Le HDL sono di piccole dimensioni e derivano le loro caratteristiche dal fatto di contenere, oltre che colesterolo, anche una quota relativamente elevata di proteine e fosfolipidi. Le HDL svolgono un ruolo fondamentale nel trasportare il colesterolo dai tessuti periferici al fegato (trasporto inverso del colesterolo) e nel proteggere l’endotelio vascolare da danni ossidativi e infiammatori.

Le iperlipidemie si possono manifestare quindi con un aumento isolato della colesterolemia totale o LDL (C‑LDL), della trigliceridemia totale o VLDL o di entrambe (forme miste). La prima classificazione delle dislipidemie è stata quella formulata da Fredrickson 1. Essa era basata esclusivamente sulle manifestazioni “fenotipiche” della dislipidemia e pertanto non era in grado di fornire indicazioni sulle cause. Studi più recenti hanno chiarito le basi molecolari di molte iperlipidemie, portando alla formulazione di classificazioni più accurate e complete.

Riguardo alla loro eziologia, le iperlipidemie possono essere definite come primitive o secondarie. Le forme secondarie rappresentano circa il 5-10% delle iperlipidemie che si possono osservare nella popolazione generale. Tra le principali forme secondarie sono da citare, in particolare, l’ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo, la dislipidemia mista secondaria a sindrome nefrosica, l’ipertrigliceridemia secondaria a diabete mellito scompensato, l’ipercolesterolemia che accompagna le epatopatie colestatiche (ad es. la cirrosi biliare primitiva). L’ipercolesterolemia può accompagnare il deficit di ormone somatotropo e l’ipertrigliceridemia può associarsi anche alle gammapatie o alle patologie autoimmuni (ad esempio il lupus eritematoso sistemico). Nei pazienti con AIDS è molto frequente la comparsa d’ipertrigliceridemia, anche severa, nel corso del trattamento con farmaci antiretrovirali nei pazienti con AIDS. L’abuso di alcol e l’uso di farmaci come i corticosteroidi, il tamoxifene, gli estrogeni (soprattutto se assunti per via orale), alcuni antiipertensivi (betabloccanti e diuretici tiazidici) e gli antipsicotici possono determinare la comparsa d’ipertrigliceridemia.

In questa breve rassegna concentreremo la nostra attenzione sulle principali forme di iperlipidemie primitive, cercando di dare particolare rilievo ai più appropriati criteri per la loro diagnosi.

Le iperlipidemie primitive: concetti generali

Come si può comprendere da quanto detto in precedenza, la maggior parte delle iperlipidemie (~90%) ha un’origine primitiva. Sebbene fattori come l’obesità, la dieta ipercalorica-iperlipidica o l’inattività fisica siano in grado di favorire la comparsa delle dislipidemie, tutte le diverse forme riconoscono cause genetiche. Alcune iperlipidemie sono causate da difetti localizzati in un unico gene e che possono essere trasmessi in modo autosomico dominante o recessivo (iperlipidemie monogeniche). Le iperlipidemie monogeniche si manifestano con alterazioni, che nella maggior parte dei casi interessano una singola classe lipoproteica (LDL o VLDL). Occorre però considerare che difetti in geni diversi (ad es. LDLR o PCSK9) possono dare luogo a quadri fenotipici simili (ad es. aumento del C‑LDL). Altre iperlipidemie sono causate da difetti genetici più complessi (legati alla combinazione di diversi geni), la cui trasmissione familiare è molto variabile (iperlipidemie multigeniche o poligeniche). Si ritiene che sebbene l’effetto funzionale di ciascuna di queste mutazioni sia modesto se preso singolarmente, la loro combinazione associata alla presenza di fattori ambientali (prevalentemente dietetici) sfavorevoli può dare origine alla dislipidemia.

Inquadramento clinico delle iperlipidemie: criteri generali

Da quanto detto appare chiaro come la diagnosi di un’iperlipidemia deve necessariamente partire dalla misura dei principali parametri lipidici quali la colesterolemia totale (CT), la trigliceridemia totale (TG) e la colesterolemia HDL (C-HDL). Utilizzando la formula di Friedewald, è possibile ottenere la colesterolemia LDL (C‑LDL = CT – [TG/5 + HDL]). Tale formula non può però essere utilizzata se la TG supera 400 mg/dl e in questi casi può essere utile il calcolo del non C-HDL ottenuto mediante la formula: non C-HDL = CT – C-HDL. In alcuni casi può essere utile determinare la concentrazione sierica dell’apolipoproteina B (apoB). L’eventuale presenza di forme secondarie impone inoltre che, tra le determinazioni di laboratorio di primo livello, siano anche sempre inclusi la misurazione del TSH, della glicemia, delle transaminasi (ALT e AST), degli enzimi della colestasi (γGT e fosfatasi alcalina) e l’esame delle urine o la misura della proteinuria delle 24/h.

Le principali iperlipidemie primitive

La Tabella I riporta la classificazione delle principali iperlipidemie primitive che integra gli aspetti biochimici con quelli molecolari. Di seguito saranno descritte le caratteristiche cliniche, i meccanismi fisiopatologici e i criteri diagnostici delle più comuni forme di dislipidemie, raggruppandole in relazione al fenotipo prevalente (ipercolesterolemia isolata, ipertrigliceridemia isolata o forme miste) e distinguendo le forme monogeniche da quelle a genetica complessa.

Le ipercolesterolemie familiari monogeniche

La forma classica dell’ipercolesterolemia familiare (FH) è una dislipidemia causata dal difetto di funzione del recettore che lega le LDL (LDLR). Il gene per il LDLR si trova localizzato sul cromosoma 19p13.2. La FH ha una trasmissione di tipo autosomico co-dominante e pertanto può manifestarsi nella variante omozigote o eterozigote. In Italia, come in altri paesi occidentali, la frequenza della forma eterozigote è di circa 1:300-500 individui e quella della forma omozigote è di 1:300.000-1.000.000. La FH è evidente già alla nascita ed è gravata da un altissimo rischio cardiovascolare (> 4-10 volte la norma). Sono state descritte più di 2000 mutazioni in grado di causare la FH, e 130 sono quelle identificate in Italia. Esse sono di vario tipo (mutazioni puntiformi missense e nonsense, piccole e grandi delezioni, grossolani riarrangiamenti del gene) e sono state riscontrate in tutte le regioni codificanti (esoni) e non codificanti (introni) del gene, inclusa la regione del promotore. Ciò conferisce alla FH un’estrema variabilità dal punto di vista molecolare. Il difetto nella funzione del LDLR si accompagna a un rallentato catabolismo delle LDL. Ciò provoca l’accumulo in circolo di queste lipoproteine particolarmente ricche in colesterolo, che si traduce nell’aumento della colesterolemia totale.

Un’altra forma d’ipercolesterolemia familiare dominante è causata da mutazioni nel gene PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexine type 9) (ADH3). IL gene PCSK9 è localizzato sul cromosoma 1p32, e codifica la proteina denominata NARC-1 (neuronal apoptosis regulated convertase 1). La NARC-1 è espressa nel fegato e nell’intestino tenue, e ha la capacità di degradare il LDLR. Le mutazioni in grado di determinare un aumento della capacità proteolitica (gain-of-function mutations) della NARC-1 causano un’accelerata distruzione della proteina LDLR e quindi una sua ridotta disponibilità sulla superficie cellulare. Ciò si traduce in un ridotto catabolismo delle LDL da parte delle cellule epatiche.

Anche l’ipercolesterolemia da apoB difettiva familiare (FDB) appartiene al gruppo delle ipercolesterolemie familiari dominati. Questa ipercolesterolemia è causata da alterazioni nella struttura dell’apoproteina B100 (apoB), che rappresenta l’apoproteina delle LDL in grado di legarsi al LDLR. Tali alterazioni sono causate da mutazioni nel gene che codifica per l’apoB, il quale è localizzato sul cromosoma 2p24. Tali mutazioni comportano la sintesi di una proteina con ridotta affinità di legame per LDLR. Come conseguenza, le LDL portatrici dell’apoB difettiva sono catabolizzate più lentamente, con un conseguente accumulo nel plasma e ipercolesterolemia. La frequenza stimata della FDB varia tra 1:500 e 1:700 nella popolazione caucasica del Nord America e in Europa. Al momento sono state identificate 5 diverse mutazioni nel gene dell’apoB responsabili della FDB: Arg3500Gln, che è la mutazione più frequente, poi Arg3480Trp, Arg3500Trp, Arg3531Cys e Arg3543Tyr. In Italia la FDB è molto rara.

Due sono le forme d’ipercolesterolemia familiare a trasmissione recessiva, l’ipercolesterolemia autosomica recessiva (ARH) e la sitosterolemia. L’ARH si trasmette in modo autosomico recessivo e si manifesta con valori di colesterolemia totale e LDL, che la rendono quasi indistinguibile dalla FH omozigote. Il gene responsabile dell’ARH è stato localizzato sul cromosoma 1 (1p35). Esso codifica per una proteina che ha la funzione di favorire l’endocitosi del complesso LDLR-LDL da parte delle cellule epatiche denominata LDLRAP1. Diverse mutazioni del gene LDLRAP1 sono state individuate in Italia e in altri paesi del bacino del Mediterraneo; al momento la più ampia casistica di famiglie ARH proviene dalla Sardegna. È stato dimostrato che due sole mutazioni, entrambe in grado di causare la sintesi di una proteina troncata (Trp22Stop, ARH2) e (432ins170Stop, ARH1), sono responsabili dell’intera totalità dei casi di ARH individuati in Sardegna. Nell’isola la frequenza stimata degli omozigoti (o degli eterozigoti composti) (1:38.000) è circa 20 volte superiore a quella degli omozigoti FH.

La causa della sitosterolemia è stata individuata in mutazioni nei geni ABCG5 e ABCG8 localizzati sul cromosoma 2p21 e appartenenti alla famiglia dei trasportatori transmembrana che legano l’ATP. Le proteine prodotte da questi due geni, denominate rispettivamente sterolina 1 e sterolina 2 sono funzionali solo se accoppiate tra loro a formare eterodimeri. Si ritiene che la funzione di questi eterodimeri sia quella di favorire la “secrezione” degli steroli, sia dalla porzione apicale degli enterociti nel lume intestinale sia dal polo biliare degli epatociti nella bile. Infatti, i pazienti con sitosterolemia presentano un’iperassorbimento intestinale e una ridotta secrezione biliare di tutti gli steroli, compreso il colesterolo. L’eccessivo accumulo di steroli, in particolare nel fegato, sarebbe a sua volta responsabile di una riduzione dell’attività di LDLR. Questa forma d’ipercolesterolemia è molto rara: in Italia sono stati individuati pochissimi casi.

Diagnosi differenziale delle ipercolesterolemie familiari monogeniche

I criteri generali per sospettare la diagnosi di queste forme sono i seguenti: C‑LDL > 190 mg/dl nell’adulto (> 160 mg/dl in età prepubere), oltre alla presenza di almeno uno dei seguenti elementi: 1) presenza di ipercolesterolemia in un parente di primo grado (genitori, fratelli, figli); 2) presenza di xantomatosi tendinea (modularità ai tendini achillei o delle articolazioni metacarpo-falangee); 3) presenza di cardiopatia ischemica e/o aterosclerosi di altri distretti nel paziente o in un parente di primo grado prima dei 55 anni nell’uomo e dei 65 nella donna. Nella FDB i livelli di CT sono inferiori a quelli che si osservano nella FH eterozigote (280-300 mg/dl) ed è meno frequente la presenza di xantomi tendinei. I livelli della CT nella forma causata da mutazioni nel PCSK9 sono indistinguibili da quelli che si osservano nella variante eterozigote della FH. Ugualmente in questi pazienti possono essere presenti xantomi tendinei. Recentemente alcune società scientifiche hanno suggerito di utilizzare un sistema a punteggio per formulare la diagnosi d’ipercolesterolemia dominate, indipendentemente se essa sia legata a mutazioni nei geni LDLR, APOB e PCSK9. Il punteggio deriva dall’applicazione di cinque criteri fondamentali: la storia familiare, la storia clinica di CHD precoce, l’esame fisico per xantomi e arco corneale, la presenza di livelli di C-LDL molto elevati in misurazioni ripetute e la presenza di una mutazione in uno dei geni causali (Tab. II). Nel caso di un punteggio compreso tra 6-8 o maggiore di 8, la diagnosi di ipercolesterolemia dominante può essere considerata probabile o certa, rispettivamente. Da questo sistema a punteggio è esclusa la FH omozigote e la ARH che si riconosco, più facilmente, per l’aumento particolarmente elevato della CT (500-1200 mg/dl), per la costante presenza di xantomi tendinei e di segni di grave compromissione dell’apparato cardiovascolare già prima anni di vita. La fondamentale differenza tra FH omozigote e ARH e che quest’ultima forma di ipercolesterolemia si manifesta sempre in modo recessivo (cioè i genitori dei pazienti sono normocolesterolemici).

La sitosterolemia si caratterizza per la sua trasmissione recessiva e perché tende a manifestarsi durante la prima infanzia. È caratterizzata, oltre che da marcata ipercolesterolemia (CT > 500 mg/dl), da xantomatosi cutanea e tendinea, da aterosclerosi precoce, da episodi d’emolisi e, in qualche caso, da artralgie. La diagnosi di sitosterolemia si basa sul rilievo nel plasma di elevate concentrazioni di steroli vegetali, in particolare sitosterolo.

L’ipercolesterolemia poligenica

L’ipercolesterolemia poligenica costituisce la forma più comune d’ipercolesterolemia. Essa si manifesta con un aumento isolato del C‑LDL ed è dovuta all’interazione di varianti in geni regolatori del metabolismo lipidico con fattori ambientali, come la dieta. In uno studio recente è stato dimostrato che oltre 30 geni sono coinvolti nel causare questa forma d’ipercolesterolemia e molti di questi codificano per proteine coinvolte nelle varie tappe del metabolismo delle lipoproteine. L’ipercolesterolemia poligenica esordisce in genere nell’età adulta (dopo i 40-50 anni negli uomini o anche, nelle donne, dopo la menopausa), e i livelli di CT raramente superano la soglia di 300 mg/dl. Tuttavia, per la sua elevata frequenza, l’ipercolesterolemia poligenica rappresenta la condizione in cui la cardiopatia ischemica incide di più. Tipicamente, nelle famiglie in cui è presente questa forma la distribuzione dei valori di colesterolemia totale mostra una distribuzione continua, senza la chiara bimodalità (vale a dire valori molto alti o al contrario normali), che invece si osserva nelle famiglie con le forme monogeniche. Inoltre non è mai presente xantomatosi tendinea.

Le dislipidemie miste

La più importante delle dislipidemie miste è l’iperlipidemia familiare combinata o FCHL (Familial Combined Hyperlipidemia). La FCHL rappresenta una forma molto comune nella popolazione generale, con una frequenza di 3-5/1000. Il gene (o i geni) responsabile della FCHL non è noto, anche se si ritiene che questa dislipidemia abbia una trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta. I risultati di numerosi studi hanno suggerito che la FCHL è causata dall’aumentata produzione epatica di apoB e di VLDL. Una peculiarità della FCHL è rappresentata dal fatto che essa può manifestarsi, nello stesso individuo in tempi diversi o nei familiari, con un fenotipo variabile caratterizzato dall’aumento isolato di LDL (fenotipo IIA di Fredrickson), dall’aumento isolato di VLDL (e quindi della TG) (fenotipo IV di Fredrickson) o da entrambe le alterazioni (fenotipo IIB di Fredrickson). La diagnosi di FCHL si basa sul riscontro di valori di colesterolemia totale ≥ 240 e/o trigliceridemia tra 200 e 500 mg/dl nel paziente e in uno o più familiari, associate a una variabilità intra-individuale e intra-familiare del fenotipo iperlipemico; il rilievo di valori elevati di apoB è stato recentemente proposto come un fondamentale indicatore di FCHL.

Una seconda forma di dislipidemia mista è la disbetalipoproteinemia. Questa è si presenta con un aumento della colesterolemia e della trigliceridemia totali (entrambi > 300 mg/dl) e si caratterizza per l’accumulo di lipoproteine a densità intermedia (IDL) e di remnants, che sono lipoproteine aterogene. Nel passato la disbetalipoproteinemia (dislipidemia tipo III nella classificazione di Frederickson) si diagnosticava attraverso l’osservazione al lipidogramma di una “larga banda beta”, la quale però, nel tempo, si è visto essere un carattere molto aspecifico. Il difetto genetico è costituito dalla presenza di un’isoforma dell’apoproteina E (apoE) (indispensabile per il catabolismo delle IDL e dei remnants) dotata di minore affinità per il recettore specifico (apoE2, oppure una forma mutata dell’apoE). La disbetalipoproteinemia è molto rara, avendo una frequenza nella popolazione di circa 0,02-0,1%. Quando presente, essa determina un altissimo rischio di precoce aterosclerosi coronaria ed extracoronarica.

Le ipertrigliceridemie monogeniche

Tra le forme monogeniche d’ipertrigliceridemia vanno annoverate sia l’ipertrigliceridemia familiare, sia la sindrome chilomicronemica. L’ipertrigliceridemia familiare è una forma genetica con trasmissione autosomica dominante caratterizzata da un aumento dei livelli di trigliceridemia totale (200-500 mg/dl) nel probando e nei familiari di I e II grado. L’ipertrigliceridemia familiare si manifesta in età adulta e si associa a bassi livelli di colesterolemia delle C-HDL mentre le concentrazioni di C‑LDL sono normali. Il difetto genetico responsabile dell’ipertrigliceridemia familiare non è noto. In alcuni casi è stata mostrata una ridotta attività della lipoproteinlipasi (LPL) dovuta a difetti in eterozigosi del gene della LPL. Più recentemente è stato dimostrato che mutazioni nel gene dell’apolipoproteina AV possono dar origine a un fenotipo sovrapponibile all’ipertrigliceridemia familiare.

La sindrome chilomicronemica è una rara iperlipidemia caratterizzata da una massiva ipertrigliceridemia con presenza di chilomicroni nel sangue a digiuno; livelli di C-HDL e, soprattutto, di C‑LDL sono, infatti, particolarmente bassi. La sindrome chilomicronemica si trasmette come carattere autosomico recessivo e la sua prevalenza nella popolazione è stimata intorno a 1:1.000.000. Essa è causata nella maggior parte dei casi dal deficit di LPL anche se difetti in alcune apoproteine, come l’apoCII e l’apoAV, nel trasportatore LIMF1 o nella proteina di ancoraggio GPIHBP1, sono ugualmente cause di questa sindrome iperchilomicronemica. La LPL è l’enzima deputato al catabolismo dei trigliceridi e delle lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL e chilomicroni). La sindrome chilomicronemica una patologia grave per l’elevato rischio di pancreatite acuta. È solitamente diagnosticata in età pediatrica per la comparsa di dolore addominale ricorrente; altri sintomi tipici sono la xantomatosi eruttiva, la lipemia retinalis e l’epato-splenomegalia; può coesistere anche cefalea probabilmente legata all’iperviscosità ematica dovuta alla chilomicronemia.

Le ipertrigliceridemie a genetica complessa

Oltre alla variante ipertrigliceridemica della FCHL, un’altra forma d’ipertrigliceridemia a genetica complessa è quella rappresentata dalla dislipidemia aterogena. Questa è una dislipidemia di recente riconoscimento ed è convenzionalmente definita come la contemporanea presenza nello stesso soggetto di valori di trigliceridemia totale ≥ 150 mg/dl e di ridotti livelli di C-HDL (< 40 mg/dl nei maschi e < 50 mg/dl nelle donne). Tali alterazioni del profilo lipidico si associano molto frequentemente anche alla presenza di alterazioni qualitative delle LDL (elevata concentrazione di LDL di piccole dimensioni) che possono essere riconosciute grazie al riscontro di elevate concentrazioni di apoB (> 90 mg/dl) pur in presenza di livelli non particolarmente elevati di C‑LDL (120-140 mg/dl). La dislipidemia aterogena si associa molto frequentemente a obesità viscerale e ad altri segni di insulino-resistenza (iperinsulinemia) e per tale motivo essa è considerata la tipica dislipidemia della sindrome metabolica. Sebbene tale dislipidemia tenda a essere presente in soggetti appartenenti alla stessa famiglia, le cause genetiche sono del tutto sconosciute. I meccanismi che sono alla base della dislipidemia aterogena sono meglio caratterizzati e indicano come causa dell’ipertrigliceridemia un aumento della sintesi epatica delle VLDL (soprattutto quelle di piccole dimensioni), che a sua volta sarebbe causata da un aumentato afflusso al fegato di acidi grassi provenienti dal tessuto adiposo.

Diagnosi differenziale delle dislipidemie miste e delle ipertrigliceridemie

Il riscontro contemporaneo d’ipertrigliceridemia e dell’aumento della circonferenza vita può orientare vero la diagnosi di dislipidemia aterogena. La storia familiare di complicanze cardiovascolari premature, così come il riscontro nel paziente e nei familiari di una marcata variabilità del fenotipo lipoproteico orienterà verso la diagnosi di FCHL. Al contrario, l’assenza di evidenze positive per eventi cardiovascolari nella famiglia e la costanza del riscontro di un’ipertrigliceridemia isolata negli esami di laboratorio del paziente e dei suoi familiari, saranno a favore di una diagnosi d’ipertrigliceridemia familiare. Tuttavia, in assenza di tali informazioni, il dosaggio dell’apoB può essere utile per meglio discriminare le tre forme d’ipertrigliceridemia. Infatti, i livelli plasmatici dell’apoB sono aumentati nell’iperlipidemia familiare combinata e nella dislipidemia aterogena, mentre sono diminuiti nell’ipertrigliceridemia familiare monogenica. L’ipertrigliceridemia sporadica si ritiene sia causata dalla combinazione tra fattori di predisposizione genetica e l’obesità o l’insulino-resistenza. I pazienti con sindrome chilomicronemica mostrano un’elevazione molto grave della trigliceridemia (> 1000 mg/dl), non mostrano storia familiare d’ipertrigliceridemia e spesso presentano storia di dolori addominali o di chiara pancreatite acuta. In questi pazienti può essere talora presente una xantomatosi cutanea eruttiva: un segno patognomonico della disbetalipoproteinemia è rappresentato dalla xantomatosi palmare (strie giallastre che contornano le pliche dei palmi delle mani).

La genetica nella diagnosi clinica delle iperlipidemie primitive

La diagnostica molecolare ha compiuto notevoli progressi negli ultimi anni, tanto da mettere a disposizione procedure di laboratorio sempre più frequentemente impiegate per la diagnosi di numerose patologie. Ciò vale anche per le malattie del metabolismo lipidico. Appare pertanto opportuno esaminare il ruolo che la diagnostica genetico-molecolare può avere nell’inquadramento clinico del paziente affetto da dislipidemie.

Prima di tentare di rispondere a questa domanda è necessario porre alcune premesse. Nel primo approccio al paziente, il medico ha generalmente a disposizione un esame di laboratorio, la cui lettura è di per sé insufficiente a formulare un indirizzo diagnostico preciso. Inoltre è evidente, da quanto descritto finora, che le sindromi dislipidemiche sono molto eterogenee da un punto di vista genetico (geni diversi possono causare fenotipi simili), per cui molto spesso è anche difficile scegliere il gene da esaminare. Un’altra difficoltà è rappresentata dal fatto che anche nelle dislipidemie monogeniche, le diverse sindromi sono eterogenee dal punto di vista molecolare (molte diverse mutazioni nello stesso gene), tanto che la loro ricerca può essere molto impegnativa da un punto di vista tecnico. Infine occorre domandarsi quanto la precisa diagnosi molecolare della dislipidemia può influenzare la condotta terapeutica.

In conseguenza di ciò è ragionevole affermare che la diagnosi genetico-molecolare può essere proposta solo al termine di un’accurata valutazione clinico-anamnestica. In questa fase, oltre alla considerazione dell’entità della dislipidemia (valori estremi suggeriscono sempre forme genetiche monogeniche), occorre prevedere anche la possibilità di verificare direttamente gli andamenti temporali dei valori lipidici. Occorre condurre un’accurata anamnesi familiare con particolare riferimento ai congiunti di I e II grado (padre, madre, figli, fratelli, sorelle, nonni, zii), come anche degli eventi cardiovascolari della famiglia, valutandone l’età d’insorgenza. È così possibile costruire alberi genealogici in grado di fornire indicazioni molto utili. È necessario inoltre realizzare un attento esame obiettivo, comprensivo della ricerca dei segni fisici caratteristici delle diverse forme di dislipidemia (xantomi, xantelasmi, arco corneale, lipemia retinalis ecc.).

Operando in questo modo la diagnosi delle principali dislipidemie genetiche può essere, nella maggior parte dei casi, suggerita già in sede di valutazione clinica. La prosecuzione dell’iter diagnostico con l’uso di tecniche di diagnosi molecolare deve essere quindi presa in considerazione solo sulla base di quesiti particolari come ad esempio la caratterizzazione di un rischio genetico familiare in pazienti con FH. In altri casi la diagnostica molecolare può essere di utilità nelle forme più rare di dislipidemia, che sono però di pertinenza di pochi centri d’alta specializzazione, Un confronto sinottico del ruolo della diagnostica molecolare rispetto alle altre modalità di indagine nelle diverse sindromi dislipidemiche è riportato nella Tabella III.

Gli obiettivi della terapia delle iperlipidemie primitive

L’obiettivo principale della terapia nei pazienti affetti da iperlipidemie deve essere la riduzione del C‑LDL (nei pazienti con ipercolesterolemia isolata) e del non-C-HDL (nei pazienti con dislipidemia mista o ipertrigliceridemia isolata). In generale, gli obiettivi terapeutici minimi sono C‑LDL < 115 mg/dl e non-HDL < 145 mg/dl.

In particolare, nei pazienti con ipercolesterolemia monogenica (ad es. FH), a causa del loro elevato rischio cardiovascolare è raccomandabile il raggiungimento di valori di C‑LDL < 100 mg/dl; il raggiungimento di valori di C‑LDL < 70 mg/dl è consigliabile nei pazienti a rischio ancora più elevato, a causa della presenza di malattia vascolare o di altri fattori di rischio cardiovascolare. Nel caso in cui tali obiettivi sono difficili da raggiungere, è raccomandabile cercare di ottenere una riduzione di almeno il 50% del C‑LDL. Le riduzioni di C‑LDL devono essere mantenute costanti nel tempo. Nell’ipercolesterolemia poligenica, i livelli target di C‑LDL devono essere determinati in base al rischio cardiovascolare globale (RCVG) del paziente. Il RCVG è definito come la probabilità di andare incontro a complicanze cardiovascolari nell’arco di 10 anni, calcolata sulla base di algoritmi che tengono conto della presenza di altri fattori di rischio quali l’età, il sesso, la pressione arteriosa sistolica, il fumo e il diabete mellito.

Nelle ipertrigliceridemie isolate (monogeniche o poligeniche) si ritiene utile ottenere anche valori di trigliceridemia totale < 200 mg/dl. Nella sindrome chilomicronemica può essere difficile raggiungere questi obiettivi; in questi pazienti portare, in ogni caso, i livelli di trigliceridemia totale < 500 mg/dl permettono di ridurre in modo significativo il rischio di pancreatite acuta.

Obiettivi terapeutici secondari possono essere la riduzione dell’ApoB (< 90 mg/dl) e l’aumento del C-HDL (> 40 mg/dl).

Lineamenti di terapia farmacologica delle iperlipidemie primitive

Sebbene il primo intervento terapeutico da predisporre nel trattamento delle iperlipidemie primitive sia rappresentato da modifiche nelle abitudini alimentari (dieta ipolipidica-ipocalorica) e nello stile di vita (aumento dell’attività fisica), molti pazienti richiedono necessariamente anche la terapia farmacologica per raggiungere gli obiettivi terapeutici.

Per il trattamento farmacologico delle dislipidemie sono a disposizione 5 categorie di farmaci: le statine, i fibrati, gli inibitori dell’assorbimento intestinale del colesterolo (ezetimibe), gli esteri etilici degli acidi grassi omega-3 e più recentemente al lomitapide e gli inibitori del PCSK9 (iPCSK9) (Tab. IV).

Nelle ipercolesterolemie familiari, nella FCHL e nella disbetalipoproteinemia i farmaci di prima scelta sono le statine. Questi farmaci sono inibitori competitivi dell’enzima HMG-CoA redattasi. L’inibizione di questo enzima causa il blocco parziale della sintesi cellulare del colesterolo, che a sua volta determina un aumento dell’espressione del LDLR. Le statine differiscono tra loro in termini di efficacia ipocolesterolemizzante. Per tale motivo le statine sono state classificate in due categorie: quelle che determinano una riduzione del C‑LDL fino al 40% (statine di potenza standard) (lovastatina 20‑40 mg, simvastatina 10-40 mg, pravastatina 40‑80 mg, fluvastatina 20-80 mg, atorvastatina 10 mg), e quelle che determinano una riduzione del C‑LDL > 40% (statine ad alta potenza) (atorvastatina 20-80 mg, rosuvastatina 10‑40 mg).

Il criterio per la scelta del tipo di statina e della dose da usare si deve basare sulla possibilità di raggiungere il target terapeutico appropriato al singolo paziente. In generale, si può affermare che nei pazienti affetti da forme gravi d’ipercolesterolemia o in quelli che mostrano segni di malattia vascolare, anche asintomatica, è consigliabile iniziare il trattamento con statine a elevata potenza.

L’efficacia della terapia con le statine dovrebbe essere valutata almeno dopo 12 settimane dall’inizio del trattamento. La maggior parte degli episodi di miopatia da statine accade entro i primi 6 mesi di terapia. La terapia con statine va interrotta se si osserva un aumento di > 5 x ULN del CPK o in caso di aumenti < 5x ULN, se essi appaiono ingravescenti in controlli ripetuti. Il dosaggio delle AST, ALT, γGT, fosfatasi alcalina, bilirubina e albumina devono essere eseguito prima di avviare la terapia con statine, al 6°-8° mese, se la terapia resta stabile, quindi annualmente. È raccomandabile misurare gli enzimi epatici ogni volta che si apporta un cambiamento alla dose di statina. La terapia deve essere interrotta in caso di un incremento persistente dei valori delle transaminasi > 3 x ULN.

Nei pazienti con ipercolesterolemia isolata, nei quali la monoterapia con statine non consente di raggiungere il target terapeutico, è opportuno ricorrere alla terapia di associazione. In tale caso, il farmaco raccomandato è l’ezetimibe alla dose di 10 mg/die. L’ezetimibe agisce attraverso l’inibizione dell’assorbimento intestinale del colesterolo. Tale effetto è in grado di stimolare ulteriormente l’attività del LDLR. L’aggiunta dell’ezetimibe permette di ottenere un incremento di circa il 20% della riduzione del C‑LDL. La terapia di associazione ezetimibe + statina si è dimostrata particolarmente efficace nel trattamento della sitosterolemia.

Nel caso in cui, l’impiego di una statina a elevata efficacia in associazione all’ezetimibe, non consentisse di poter raggiungere l’obiettivo terapeutico, da poco in Italia sono a disposizione anche iPCSK9, evolocumab e alirocumab. Questi farmaci sono anticorpi monoclonali che sono somministrati per iniezione sottocutanea ogni due settimane. Essi ha la capacità di legare la quota circolante della proteina PCSK9, in modo da neutralizzare la sua azione. La proteina PCSK9 è in grado di legare il recettore LDL e avviarlo alla degradazione. Pertanto, la sua inibizione del PCSK9 è in grado di aumentare la disponibilità di questi recettori sulla superficie delle cellule (in particolar modo di quelle epatiche), favorendo in tal modo la rimozione delle LDL dal circolo con conseguente riduzione della C-LDL. Numerosi trial clinici hanno dimostrato l’efficacia degli iPCSK9 nei pazienti con ipercolesterolemia familiare anche severa determinando, se utilizzati in aggiunta alle terapie convenzionali statine ed ezetimibe), un’ulteriore riduzione del C-LDL del 50-60%.

Nei pazienti affetti da FH omozigote che tipicamente rispondono in modo limitato ai farmaci sopradescritti, una recente opportunità terapeutica è quella rappresentata dall’impiego della lomitapide. La lomitapide è un inibitore della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (microsomal triglyceride transfer protein, MTP). La funzione della MTP è di unire i trigliceridi all’apoB, passaggio necessario per la formazione di delle VLDL. L’inibizione della MTP impedisce la secrezione delle VLDL nel fegato (e di chilomicroni nell’intestino) e quindi la loro trasformazione in LDL. Questo farmaco è somministrato per os a dosi comprese tra 5-60 mg: studi recenti hanno dimostrato la capacità di questo farmaco di ridurre la C-LDL di circa il 50-60% nei pazienti affetti da FH omozigote o da ARH con o senza aferesi già in terapia con statina e/o ezetimibe.

L’uso di lomitapide ha dimostrato di essere associato a un aumento dei livelli di transaminasi e all’accumulo di grasso nel fegato, così come a scarsa tollerabilità gastrointestinale. È stato però rilevato che la frequenza e l’intensità degli effetti collaterali GI generalmente diminuiscono con il tempo; questo può derivare da una migliore gestione della terapia e dall’aderenza alla dieta povera di grassi.

Nei pazienti con dislipidemia mista, le statine possono essere associate ai fibrati (Tab. IV). Tale indicazione è raccomandata in particolare nel caso in cui si vuole ottenere anche una più marcata riduzione della trigliceridemia totale e del non-C-HDL. Questi farmaci agiscono attivando i fattori di trascrizione PPARα e PPARγ che sono in grado di stimolare l’espressione di numerosi geni, quali quelli che controllano la sintesi della LPL, degli enzimi della ß-ossidazione degli acidi grassi e dell’apolipoproteina AI. Attraverso questi meccanismi, i fibrati sono in grado di stimolare il catabolismo delle VLDL, di ridurre la sintesi epatica dei trigliceridi e aumentare la concentrazione delle HDL. I fibrati a disposizione con i relativi dosaggi raccomandati sono: fenofibrato (200 mg/die o 145 mg/die nella formulazione micronizzata), bezafibrato (200‑600 mg/die), gemfibrozil (600-1200 mg/die (900 mg/die nella formulazione a lento rilascio). La terapia con i fibrati è in grado di determinare una riduzione del 20-60% della trigliceridemia totale. In virtù di questo effetto, essi devono essere considerati i farmaci di prima scelta nelle dislipidemia caratterizzate dall’incremento isolato della trigliceridemia totale, come l’ipertrigliceridemia familiare e la sindrome chilomicronemica.

Oltre ai fibrati, gli esteri etilici degli acidi grassi omega-3 (in particolare dell’acido eicosapentaenoico o EPA e dell’acido docosaesaenoico o DHA) possono essere utilizzati nella terapia dell’ipertrigliceridemia isolata, in particolare nelle forme severe (> 1000 mg/dl) 29 (Tab. IV). La dose raccomandata è di 2-4 g/die. Con queste dosi la riduzione della trigliceridemia si aggira intorno al 30-40%, senza alcun effetto sul C-HDL e un modesto aumento del C‑LDL del 10%. Gli effetti collaterali della terapia con acidi grassi omega-3 sono limitati se si esclude la possibile comparsa di nausea, vomito e diarrea.

Per completezza, occorre riportare che nei pazienti affetti da forme gravi di FH omozigote, di ARH o da FH eterozigote, ma a rischio cardiovascolare molto elevato (ad es. con storia di malattia vascolare sintomatica) può essere raccomandato l’uso della LDL aferesi. Questa procedura, da eseguire in ambito specialistico, si basa sulla possibilità di rimuovere direttamente le LDL dal circolo attraverso il passaggio del sangue del paziente attraverso opportuno filtri che hanno la capacità di trattenere queste lipoproteine. Anche i pazienti affetti da forme gravi e resistenti d’ipertrigliceridemia possono essere trattati con plasmaferesi che consente di rimuovere le lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL). Una più dettagliata descrizione di questa procedura esula dagli scopi di quest’articolo. Si rinvia a specifiche rassegne per ulteriori approfondimenti.

Conclusioni

In conclusione, nella diagnosi delle iperlipidemie primitive l’esame clinico rappresenta il cardine dell’iter diagnostico. A dispetto di quanto si può pensare riguardo agli enormi progressi fatti nelle conoscenze molecolari, è questo un campo in cui il medico è in condizione di esaltare il proprio ruolo e le proprie conoscenze, ottenendo successi diagnostici spesso senza l’apporto d’alcun ausilio strumentale o di laboratorio.

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