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ATTIVITÀ DIABETOLOGICA E METABOLICA IN ITALIA

Diabete tipo 2 e obesità pediatrica: rassegna a cura dei Gruppi di Studio Obesità Infantile e Diabete della Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica

Valerio G, Licenziati M.R., Barbetti F, Blasetti A, Bruzzese M, Buono P, Cardella F, Cerutti F, D’Annunzio G, Di Bonito P, Iafusco D, Iughetti L, Maffeis C, Manco M, Miraglia del Giudice M, Morandi A, Mozzillo E, Predieri B, Schiaffini R, Street M.E., Lombardo F, Rabbone I, Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica
L’obesità pediatrica è una condizione a elevato rischio di alterazioni del metabolismo glicidico, che con il tempo possono evolvere in diabete tipo 2 (T2D). Tali condizioni, prevalentemente caratterizzate in età pediatrica da alterata glicemia a digiuno e/o ridotta tolleranza al glucosio, sono definite come “prediabete”. Un panel di esperti dei gruppi di studio Obesità Infantile e Diabete della Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia pediatrica ha condotto una revisione delle più recenti evidenze scienti che sulla condizione di prediabete e di diabete tipo 2 nell’obesità pediatrica. In questa rassegna sono descritti i fattori di rischio del prediabete e del T2D, l’epidemiologia, la diagnosi, il trattamento, le complicanze associate e la prevenzione. La prevenzione e la cura dell’obesità pediatrica rappresentano obiettivi di fondamentale importanza al fine di ridurre le alterazioni del metabolismo glicidico associate. Studi futuri dovranno identificare marcatori predittivi di T2D, in aggiunta al dato anamnestico della familiarità, che rimane di grande supporto per tale diagnosi.

Introduzione

Il sovrappeso e l’obesità in età pediatrica sono un fattore di rischio per la comparsa di alterazioni precliniche del metabolismo glicidico, anche definite come “prediabete” e rappresentate prevalentemente da alterata glicemia a digiuno (IFG) e/o ridotta tolleranza al glucosio (IGT), che possono con il tempo evolvere in diabete tipo 2 (T2D). Il T2D, nel quale l’obesità è un elemento costante in età pediatrica, è caratterizzato da uno stato di insulino-resistenza (IR), associato a una disfunzione ß-cellulare e relativo deficit insulinico, in assenza di autoanticorpi. Le alterazioni del metabolismo glicidico possono essere reversibili, con la modifica sostanziale della dieta e dello stile di vita.

Lo scopo di questa rassegna è quello di descrivere, alla luce delle più recenti evidenze scientifiche, i fattori di rischio associati alla comparsa di prediabete e T2D, l’epidemiologia, la diagnosi, il trattamento, le complicanze e la prevenzione del T2D in età pediatrica.

Fattori di rischio per lo sviluppo di T2D

Fattori di rischio sociali, comportamentali e ambientali, già presenti nella prima infanzia, interagiscono tra di loro e con i fattori genetici e si accumulano nel corso della vita, aumentando la probabilità di T2D. I fattori di rischio si dividono in non modificabili (genetici/epigenetici, etnia e familiarità) e modificabili (influenze intra-uterine, obesità, stile di vita).

Genetica

Sono stati identificati molti geni di suscettibilità che possono interagire con fattori ambientali, durante la gestazione, la prima infanzia e successivamente nella vita. Tuttavia, solo il 10% della familiarità per T2D può essere spiegato dai loci di suscettibilità identificati finora e ogni locus esercita un effetto basso. Il primo “gene del diabete comune” identificato è stato il CAPN10, le cui varianti potrebbero influenzare la sensibilità insulinica, la secrezione di insulina o il rapporto tra le due. La più robusta e prevalente variante di un unico gene candidato è il polimorfismo Pro12Ala nel peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ). Tra i molti geni candidati per la disfunzione nella secrezione insulinica, ci sono prove sufficienti per quanto concerne l’associazione tra specifici polimorfismi di SUR1 (esone 16-3t/c, esone 18 T759T) e di Kir6.2 (variante E23K) sul rischio di T2D. Tramite studi di associazione genome-wide molti polimorfismi di un singolo nucleotide sono stati univocamente associati ad aumentato rischio di T2D. Tra i più studiati, il transcription factor-7-like 2 (TCF7L2) e le sue varianti sono stati associati a T2D e a disfunzione ß-cellulare. Inoltre, nei soggetti con T2D la sovra-espressione di TCF7L2 nelle isole pancreatiche, risultata 5 volte maggiore, soprattutto nei portatori del genotipo TT, riduce la secrezione insulinica stimolata dal glucosio.

Etnia

Il T2D si riscontra in tutte le etnie, ma ha una maggiore prevalenza nei non-bianchi, come evidenziato dal SEARCH for Diabetes in Youth Study Group negli Stati Uniti. Poiché anche la relazione tra composizione corporea e fattori di rischio per il T2D è influenzata da fattori etnici, è importante utilizzare definizioni di adiposità specifiche per gruppo etnico per l’identificazione delle comorbidità obesità-correlate.

Familiarità

Il riscontro di una storia familiare di T2D conferisce un rischio più elevato di sviluppare la malattia. Il 15-25% dei parenti di primo grado di soggetti con T2D sviluppa IGT o diabete. Se un genitore ha il T2D il rischio per diabete nella prole è del 45-80%; se entrambi ne sono affetti, il rischio è 74-100%.

Ambiente intrauterino

La programmazione fetale e neonatale rappresenta un’importante area di ricerca, che verte sul ruolo dell’epigenetica e sulla comprensione delle origini fetali delle malattie degli adulti. L’insufficienza placentare e l’inadeguato apporto energetico e/o di nutrienti possono impedire di raggiungere l’intrinseco potenziale di crescita fetale, condizione associata al rischio di sviluppare IR (thrifty phenotype). Il feto sviluppa adattamenti fisiologici e metabolici atti ad aumentare la disponibilità di glucosio per il cervello in via di sviluppo, mentre la crescita fetale complessiva rallenta. Anche elevati livelli di glucocorticoidi sembrano giocare un ruolo nella patogenesi dell’IR nei neonati piccoli per età gestazionale (SGA). È probabile che un ambiente post-natale ricco in calorie predisponga successivamente questi bambini a sovrappeso o obesità.

Il diabete e il sovrappeso materno, associati a un ambiente intrauterino iperglicemico, sono implicati nella patogenesi del T2D. Di particolare rilievo è l’associazione fra indice di massa corporea (BMI), peso gestazionale materno e neonati di peso elevato per età gestazionale che sono a maggior rischio di IR. Numerose evidenze indicano l’importanza della dieta materna per la crescita e lo sviluppo fetale. È stato dimostrato un rischio ridotto di partorire neonati SGA e una minor incidenza di IR alla nascita se la dieta materna comprendeva carboidrati a basso indice glicemico. Un alto intake lipidico, invece, correla con un diminuito sviluppo delle isole pancreatiche, risultante in disfunzione del metabolismo glucidico. D’altro canto, una dieta materna a basso contenuto lipidico è stata efficace nel prevenire la sindrome metabolica e il T2D nella prole di topi obesi e diabetici. Infine, grande importanza rivestono i micronutrienti. Aumentati livelli di omocisteina in gestanti indiane correlavano con un basso peso alla nascita, mentre alti livelli di folati e bassi livelli di B12 correlavano con un aumento dell’HOMA-IR. Bassi livelli di B12 e alti livelli di folati materni possono contribuire allo sviluppo di obesità e influenzare il rischio di diabete tipo 2 nella prole, aumentando la sintesi lipidica e inibendo la ß ossidazione degli acidi grassi liberi.

Obesità e stile di vita

Sovrappeso/obesità, inattività fisica e diete ad alto contenuto in grassi saturi aumentano il rischio di sviluppare T2D, ipertensione e malattie cardiovascolari. Al momento della diagnosi di T2D circa l’85% dei pazienti è in sovrappeso. In soggetti con IGT o con T2D, la perdita di peso migliora la sensibilità insulinica e il controllo glicemico; se alla perdita di peso si associano la riduzione di grassi saturi, l’aumentata assunzione di fibra alimentare e l’aumento dell’attività fisica, si può ottenere una riduzione dell’incidenza del T2D. Uno studio multicentrico europeo ha evidenziato una correlazione fra consumo di zuccheri semplici, intake lipidico e HOMA-IR. Il consumo della prima colazione è di cruciale importanza: livelli più elevati di insulinemia, glicemia, HbA1c, HOMA-IR sono stati dimostrati nei soggetti breakfast skippers rispetto ai consumers.

Nuovi fattori di rischio

Recenti evidenze suggeriscono che l’esposizione agli inquinanti organici sintetici coinvolge anche le cellule endocrine e aumenta il rischio di sviluppare il T2D. Il bisfenolo A agisce come interferente metabolico, interrompendo la funzione delle ß-cellule pancreatiche e promuovendo l’obesità. Inoltre, modifiche ambientali possono influenzare la composizione e la funzione del microbioma intestinale con modifiche del sistema immunitario e metabolico, aumentando il rischio di sviluppare obesità e T2D.

Fisiopatologia dell’IR

La sensibilità insulinica è mediata da due organi metabolicamente attivi, il muscolo e il fegato. Anche il tessuto adiposo è un tessuto insulino-sensibile, nel quale l’insulina stimola il deposito dei trigliceridi (TG), attraverso molteplici meccanismi (differenziazione dei pre-adipociti in adipociti, inibizione della lipolisi, aumento dell’uptake di glucosio e degli acidi grassi derivanti dalle lipoproteine circolanti). Gli effetti metabolici dell’insulina sono mediati dal complesso network del segnale insulinico. Si definisce range di normalità della sensibilità insulinica una condizione in cui tutti i pathways metabolici funzionano normalmente; pertanto una risposta adattativa a un challenge metabolico con l’obiettivo di mantenere l’euglicemia rappresenta una condizione fuori dal range di normalità. L’IR viene quindi definita come una diminuita capacità dei tessuti di rispondere all’insulina. Essa è uno dei principali fattori predittivi per lo sviluppo di T2D.

Numerose condizioni si associano con l’IR o ne rappresentano la causa (Tab. I). La condizione più frequentemente associata all’IR è l’obesità. Il tessuto adiposo in eccesso determina un aumento di citochine, adipochine, acidi grassi liberi circolanti ecc., che hanno azione pro-infiammatoria e causano modifiche molecolari nel segnale insulinico. Sul piano metabolico, l’infiammazione e le citochine circolanti aumentano la lipolisi e l’ossidazione dei lipidi, la proteolisi muscolare e la lipogenesi epatica. La cascata del segnale insulinico e i diversi meccanismi che inducono IR sono sintetizzati nella Figura 1. Un’ulteriore alterazione è la diminuzione dell’adiponectina, importante regolatore della spesa energetica a livello del sistema nervoso centrale e del metabolismo muscolare, epatico e adiposo.

L’obesità si associa spesso ad aumento dell’uricemia che determina a sua volta IR, ipertensione, obesità e steatosi epatica. L’incremento dell’acido urico è verosimilmente dovuto a un’eccessiva assunzione di fruttosio che, a differenza del glucosio, non è in grado di stimolare la produzione di leptina. Sono stati dimostrati diversi meccanismi molecolari di IR indotti dall’eccesso di acido urico, tra cui un incremento dei reactive oxygen species.

Infine, un nuovo capitolo nella regolazione metabolica è rappresentato dai microRNA, piccoli RNA endogeni non codificanti, la cui disfunzione può influenzare il processo di adipogenesi o l’attivazione di molecole chiave nella cascata del segnale insulinico.

Test diagnostici e classificazione dei fenotipi

Diabete

Il riscontro casuale di glicemia ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) in presenza di segni o sintomi riconducibili al diabete (poliuria, polidipsia e perdita di peso), consente di formulare con certezza la diagnosi di diabete. Tale criterio non necessita di un test di conferma.

In assenza di segni/sintomi, invece, la diagnosi richiede la conferma entro pochi giorni di un secondo test tra i seguenti 37:

  • glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl (6,9 mmol/l) dopo 8 ore di digiuno;
  • glicemia ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) dopo 2 ore dal carico orale di glucosio (OGTT) (1,75 gr/kg di peso corporeo di glucosio anidro, fino a un massimo di 75 g in 150 ml di soluzione acquosa);
  • emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥ 6,5% o ≥ 48 mmol/l.

In considerazione della variabilità analitica di ciascun test e della modesta riproducibilità dell’OGTT, se vi è discordanza tra i due test e il risultato del test negativo rientra nei limiti alti dell’intervallo di normalità, si raccomanda di ripetere entrambi i test entro 3-6 mesi. Si raccomanda inoltre di dosare i marcatori autoimmuni (ICA, GAD, IA2, IAA, ZnT8) per escludere il diabete tipo 1 (T1D), mentre deve essere intrapreso lo screening genetico per il diabete monogenico se è presente familiarità per diabete a trasmissione autosomica dominante e iperglicemia moderata e non progressiva. L’assenza di positività degli autoanticorpi accomuna il T2D e il diabete monogenico, che è di gran lunga più frequente del T2D, ma le due condizioni differiscono sia per meccanismo di malattia che per fenotipo clinico: i soggetti con diabete monogenico hanno un deficit della ß-cellula pancreatica e sono per la maggior parte dei casi magri. Tuttavia, l’obesità può essere presente anche in portatori di mutazioni eterozigoti inattivanti del gene HNF1A (MODY 3) e HNF4A (MODY 1) e un albero familiare compatibile con ereditarietà di tipo autosomico dominante per il diabete in un soggetto obeso e negativo per autoanticorpi associati al DM1 deve guidare verso la richiesta di un test genetico.

Un atteggiamento di cautela va posto nell’uso dell’HbA1c per la diagnosi di T2D. In età pediatrica i livelli di HbA1c variano con l’età e non esistono tabelle normative per classi di età.

Prediabete

Lo stato di prediabete, che non va considerato un’entità clinica a se stante, ma solo una condizione di rischio di T2D, è definito dalla presenza di IFG e/o IGT e/o livelli di HbA1c non ottimali, secondo i seguenti criteri:

  • IFG: glicemia a digiuno (8 ore di digiuno) tra 100 (5,6 mmol/l) e 125 mg/dl (6,9 mmol/l);
  • IGT: glicemia due ore dopo OGTT tra 140 e 199 mg/dl (7,8 e 11,0 mmol/l);
  • HbA1c compresa tra 5,7-6,4% (39-47 mmol/mol) (anche in questo caso cautela in età pediatrica).

La presenza di queste condizioni pone l’esigenza di uno stretto controllo nel tempo.

Epidemiologia della condizione di prediabete e di T2D

La prevalenza del prediabete e del T2D in bambini e adolescenti con obesità in Italia e in Europa è sintetizzata nella Tabella II, di gran lunga inferiore alla prevalenza riportata in diversi studi americani. Secondo un’indagine del Gruppo di Studio di Diabetologia della Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica (SIEDP) finalizzata a censire i casi di T2D seguiti presso i centri di Diabetologia pediatrica tra gennaio 2008-ottobre 2011, sono stati riportati solo 124 casi con T2D diagnosticato all’età media di 12,4 ± 2,8 anni (BMI > 2DS in 106/124 pazienti). L’età alla diagnosi era tanto più precoce quanto maggiore era il numero dei fattori di rischio anamnestici (familiarità padre e/o madre e/o almeno due nonni per T2D, obesità, ipertensione, accidenti cardiovascolari).

Indicazioni per lo screening del prediabete e del T2D

Secondo l’American Diabetes Association (ADA) lo screening per il T2D in età pediatrica è raccomandato dopo l’età di 10 anni in soggetti con sovrappeso/obesità e altri fattori addizionali di rischio per T2D, utilizzando uno dei seguenti test: glicemia a digiuno, OGTT o HbA1c (Tab. III). In caso di negatività, lo screening va ripetuto dopo tre anni. Alcuni studi italiani indicano però che i casi di prediabete sono già presenti in bambini obesi < 10 anni e prepuberi, la prevalenza di IGT (unica condizione di prediabete diagnosticabile solo con l’OGTT) è generalmente bassa; alcune condizioni, come steatosi epatica non alcolica; elevati livelli di trigliceridi (TG) associati a iperglicemia a digiuno, o elevato rapporto tra TG e colesterolo-HDL (TG/HDL) sono associate ad aumentato rischio di IGT. Pertanto, considerata la semplicità del dosaggio della glicemia e la bassa resa diagnostica e discreta invasività dell’OGTT, gli esperti della SIEDP raccomandando di utilizzare quale test di screening la glicemia a digiuno in tutti i bambini e adolescenti con sovrappeso e obesità a partire dall’età di 6 anni, riservando l’esecuzione dell’OGTT alle condizioni di rischio aggiuntivo indicate dall’ADA o dalle evidenze provenienti da studi nazionali (Tab. III).

Storia naturale del prediabete e del T2D

A differenza dell’adulto, in cui diverse evidenze dimostrano che il passaggio dalla normale tolleranza glicemica all’IGT e infine al T2D è legato al progressivo incremento di peso, alla riduzione della sensibilità insulinica e alla compromissione della secrezione ß-cellulare, pochi sono gli studi longitudinali nei bambini obesi. In uno studio su circa 1000 bambini obesi rivalutati a 2 anni, è stata riportata una risoluzione dell’IGT nel 70% dei pazienti affetti. Solo il 9% del campione presentava un peggioramento significativo della glicemia basale. Le variazioni dei livelli di glicemia erano associate a riduzioni significative, seppur modeste, del BMI z-score, indicando che la stabilizzazione del peso era già sufficiente nel migliorare il metabolismo glucidico. Tale studio non prevedeva alcun intervento farmacologico, perciò si può ipotizzare che questa sia la naturale evoluzione della patologia nella popolazione in esame. Risultati simili pubblicati da Kleber et al. indicavano la regressione dell’IGT a distanza di un anno nel 66% dei casi in un gruppo di bambini e adolescenti obesi, mentre solo un paziente aveva sviluppato il T2D. Dati contrastanti sono stati invece riportati da Weiss et al. che avevano rilevato il passaggio da IGT a T2D nel 14% dei pazienti; il BMI, l’IGT e l’etnia afro-americana erano i principali fattori predittivi. In uno studio prospettico è stata riportata la comparsa di T2D in 4 su 41 adolescenti obesi. I controlli effettuati fino a 4 anni hanno rilevato una progressiva compromissione della secrezione insulinica nei 4 pazienti affetti, con una riduzione della risposta acuta dell’insulina al glucosio in corso di clamp iperglicemico e del disposition index, indice di sensibilità insulinica nelle fasi immediatamente precedenti la comparsa del T2D.

Allo stato attuale è difficile pronunciarsi sull’evoluzione clinica di un adolescente obeso normoglicemico o con alterazione del metabolismo glucidico. Numerosi sono i fattori chiamati in causa, tra cui l’aumento ponderale rapido e progressivo e la predisposizione genetica. Nel caso di appartenenza a etnie predisposte o di familiarità positiva per prediabete e/o T2D è particolarmente importante ottenere il calo ponderale e promuovere l’attività fisica.

Strategie terapeutiche del prediabete e del T2D

La gestione del prediabete e del T2D si basa sulla modifica dello stile di vita ed eventualmente sull’uso di farmaci ipoglicemizzanti orali e/o insulina nei casi particolari con T2D 61.

In tutti i bambini e adolescenti con sovrappeso e obesità devono essere promossi interventi incentrati su:

  • controllo del peso;
  • alimentazione bilanciata per sesso, età, peso ideale per la statura;
  • aumento dell’attività fisica quotidiana.

In coloro che hanno già mostrato una condizione di prediabete o T2D, gli interventi basati sullo stile di vita dovrebbero essere più intensivi, realizzati attraverso una regolare e periodica valutazione clinica. Il trattamento ideale è di tipo multidisciplinare, che integri efficacemente la nutrizione con l’attività fisica e con le indispensabili modifiche del comportamento globale del paziente e di tutta la famiglia.

L’approccio dietetico

La corretta gestione dell’alimentazione è un elemento chiave nel garantire, da un lato un normale accrescimento e dall’altro la prevenzione e la cura dell’obesità e delle complicanze correlate. Tutte le modifiche apportate alla dieta devono essere compatibili con la crescita e con i principi della corretta alimentazione. Pertanto, non sono raccomandate le diete fortemente ipocaloriche e/o quelle ad alto contenuto proteico.

I bambini e i giovani sovrappeso o obesi con prediabete o T2D hanno le stesse esigenze nutrizionali dei loro coetanei senza alterazioni glicometaboliche, pertanto le raccomandazioni nutrizionali sono le stesse di quelle fornite ai bambini e adolescenti obesi di pari età e normale tolleranza glicemica. L’obiettivo è fornire la giusta quantità di calorie, con una ripartizione corretta tra carboidrati, grassi, proteine e fibre, secondo i Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ed energia per la popolazione italiana, favorendo la varietà nella scelta degli alimenti. Va data attenzione anche alla qualità dei nutrienti, in modo tale che gli zuccheri semplici siano < 10% dell’energia totale, i grassi saturi < 10%, che siano eliminati i grassi trans e che siano preferite le proteine di origine vegetale. Tra le proteine di origine animale si consiglia il consumo di carni magre, pesce, uova, latte e latticini a basso contenuto di grassi. Per rispettare le raccomandazioni sull’assunzione di fibre è necessario assicurare l’assunzione di almeno 5 porzioni di frutta e vegetali al giorno e di 4 porzioni di legumi a settimana. Le calorie vanno suddivise in 5 pasti al giorno (tre pasti principali e due merende). Vanno evitati alimenti ad alta densità energetica e poveri di nutrienti (ad es. bevande zuccherate, bevande energetiche, succhi di frutta, alimenti “fast food”, snack).

Composizione del pasto e secrezione insulinica

La produzione ß-cellulare di insulina ha un andamento bifasico, con una fase precoce di stimolazione diretta da parte del glucosio e una fase tardiva stimolata da carboidrati complessi, aminoacidi e acidi grassi. La riduzione del picco iper-insulinemico precoce si ottiene riducendo il consumo di cibi con elevato indice glicemico. Adottando una dieta a medio-basso indice glicemico, a prevalente contenuto di alimenti integrali e ricca di fibre, si ha la riduzione dell’iper-insulinismo post-prandiale e la stimolazione del sistema incretino-GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) (stimolazione da contatto) e del glucagon-like peptide 1 (GLP‑1), che comporta un precoce senso di sazietà.

La glicemia e l’insulinemia post-prandiale sono influenzate, oltre che dall’assunzione di carboidrati, anche dal contenuto di proteine e grassi del pasto. Il volume della curva insulinemica post-prandiale è tanto più ampio quanto più elevata è la quantità di proteine e grassi associati a un consumo di carboidrati predefinito. Pertanto, per ridurre anche il picco iper-insulinemico tardivo, è indispensabile ridurre l’apporto di lipidi e di proteine animali, favorendo l’utilizzo di proteine vegetali (legumi) e grassi di origine vegetale (olio d’oliva).

Riduzione della sedentarietà e promozione dell’attività fisica

Il contrasto alla sedentarietà e la promozione dell’attività fisica rappresentano una strategia fondamentale per ridurre l’IR e curare sia il prediabete che il T2D. Infatti sedentarietà, scarsa attività fisica e bassi livelli di efficienza fisica sono importanti determinanti dell’IR, interagendo con fattori genetici, etnico-sociali, genere ed età. Inoltre, la riduzione dei livelli di attività fisica e l’aumento dell’adiposità (soprattutto nelle ragazze) che avvengono durante e dopo la pubertà, si aggiungono alla fisiologica riduzione della sensibilità all’insulina, che si verifica in pubertà.

La riduzione dell’IR legata all’esercizio fisico è da ricondurre ai complessi meccanismi di plasticità e adattamento del muscolo scheletrico. Gli esercizi aerobici e di resistenza rappresentano i due estremi di un continuum di stimoli legati alla contrazione muscolare. L’esercizio aerobico favorisce prevalentemente la capillarizzazione muscolare, la biogenesi e la funzione mitocondriale, e il metabolismo ossidativo degli acidi grassi e del glucosio, aumentando la soglia anaerobica e la capacità di resistenza aerobica. L’esercizio di resistenza favorisce prevalentemente la sintesi di nuove proteine miofibrillari, l’ipertrofia delle fibre muscolari, aumentando forza e resistenza muscolare. La contrazione muscolare determina inoltre l’aumento del trasporto di glucosio nel muscolo con meccanismo non insulino-dipendente, e attiva la fosforilazione ossidativa mitocondriale, rimuovendo il blocco sul segnale insulinico causato dall’eccesso di grassi non ossidati. Questi adattamenti si traducono nel miglioramento dell’azione insulinica, a cui si aggiunge l’effetto sulla riduzione della massa grassa corporea e sull’aumento della spesa energetica a riposo per l’aumento della massa muscolare. Gli effetti dell’esercizio fisico sulla riduzione dell’IR e di altre componenti a essa associate (TG e massa grassa) sono rilevabili nel giro di pochi mesi e si perdono in un tempo altrettanto breve, se il programma di allenamento viene interrotto.

Sulla base di chiare evidenze scientifiche, l’American College of Sports Medicine e l’ADA sostengono l’inserimento dell’AF e in particolare dell’esercizio fisico sia aerobico che di resistenza, nel trattamento del T2D nell’adulto. Anche in età pediatrica l’aumento dell’AF e l’intervento dietetico costituiscono i pilastri nella prevenzione del T2D, mentre le modifiche dello stile di vita vanno associate ai farmaci solo quando la malattia è progredita verso il diabete conclamato. L’efficacia dell’esercizio fisico sulla riduzione dell’IR è stata confermata in età giovanile in una recente meta-analisi.

Le raccomandazioni sull’attività fisica nel prediabete e nel T2D non si discostano dalle raccomandazioni sulla promozione dell’attività fisica nei bambini e nei giovani tra 5 e 17 anni, che dovrebbero accumulare almeno 60 minuti di attività fisica di moderata-vigorosa intensità al giorno. La maggior parte dell’attività fisica dovrebbe essere di tipo aerobico, mentre attività di intensità vigorosa, incluse quelle che rafforzano i muscoli e lo scheletro, dovrebbero essere incorporate almeno 3 volte alla settimana (per almeno 20-30 minuti). L’allenamento di resistenza, basato su esercizi a carico naturale o con pesi adeguati alle capacità fisiche e allo stadio di sviluppo dei soggetti, potrebbe essere maggiormente accettato dai bambini e adolescenti obesi, perché non richiede agilità e capacità aerobica, spesso compromessa nei soggetti con obesità grave.

Purtroppo i dati sull’efficacia dell’esercizio fisico nella terapia del T2D dell’adolescente non sono incoraggianti, in quanto solo il 10% di pazienti con T2D in età pediatrica riesce a raggiungere un buon controllo glicemico con le sole modifiche dello stile di vita. È stato riportato inoltre un maggiore drop out nei soggetti trattati con lo stile di vita, rispetto ai soggetti trattati con i farmaci. È necessario aumentare la consapevolezza nei medici, dietisti, allenatori e famiglie di bambini e adolescenti obesi che l’esercizio fisico va considerato un farmaco, con il vantaggio di essere, a differenza della dieta, un’attività propositiva e inclusiva e di non presentare gli effetti collaterali di un farmaco.

Terapia farmacologica

Nei bambini la comparsa del T2D è più veloce rispetto all’adulto ed è caratterizzata da un’alta percentuale di fallimento degli ipoglicemizzanti orali, in particolare della metformina. La fenotipizzazione iniziale e la conseguente scelta terapeutica sono fondamentali non solo per ottenere in breve tempo un adeguato controllo glicemico, ma soprattutto per istituire una terapia che contrasti gli effetti deleteri della glucotossicità e possa mantenere o recuperare buona parte della secrezione insulinica residua.

Le attuali linee guida sulla terapia del T2D in età adolescenziale sono carenti per la scarsa disponibilità di studi di intervento. In età adolescenziale solo due farmaci sono al momento disponibili: metformina e insulina. Di fatto le linee guida dell’International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) articolano l’algoritmo terapeutico in base a tre modalità di presentazione della malattia:

  • iperglicemia asintomatica senza chetosi e HbA1c < 9% (< 74,9 mmol);
  • iperglicemia sintomatica senza chetosi e HbA1c ≥ 9% (> 74,9 mmol);
  • iperglicemia sintomatica con chetosi (assimilabile al DM1).

Nel primo gruppo è raccomandata la terapia con metformina alla dose di 500 mg tre volte al dì, titolando il dosaggio ogni settimana fino a un massimo di 1000 mg due volte al dì. Nel secondo gruppo è raccomandata la somministrazione combinata di insulina basale (fino a un massimo di 1,2 UI/kg) e metformina. Nel terzo gruppo è raccomandata la terapia insulinica fino al raggiungimento del controllo glicemico. L’assenza di autoanticorpi potrà consentire lo switch dalla terapia insulinica a quella con insulina basale + metformina.

Le linee guida dell’ISPAD presentano, però, alcune importanti limitazioni, poiché non sono indicati né gli obiettivi glicemici, né la tempistica per raggiungere i goals terapeutici. L’impressione che ne deriva è quella di un atteggiamento di estrema prudenza, che contrasta con le evidenze accumulate negli adulti, ove tutti gli studi di intervento hanno dimostrato che un atteggiamento terapeutico “intensivo” all’esordio della malattia offre notevoli vantaggi in termini di controllo glicemico rispetto alla terapia convenzionale. Peraltro i risultati dello studio TODAY, che ha valutato in bambini e adolescenti con T2D l’efficacia della terapia con metformina associata o meno a rosiglitazone o a cambiamenti nello stile di vita, non sono incoraggianti. L’utilizzo della metformina da sola è associato al fallimento nel 51% dei casi trattati dopo circa 48 mesi, mentre l’associazione metformina/rosiglitazone ha mostrato una percentuale di fallimento inferiore (39%). È dunque intuitivo che nella maggior parte dei casi la terapia con farmaci ipoglicemizzanti è poco efficace, poiché non è in grado di indurre modifiche sulla secrezione insulinica. Ciò induce a ipotizzare che un intervento terapeutico più deciso all’esordio del T2D sia raccomandabile. Tale ipotesi è sostenuta da un recente trial del gruppo della Yale University condotto in bambini obesi a rischio di sviluppare T2D, che ha dimostrato che un programma educativo, motorio e comportamentale “intensivo” ha ottenuto notevoli miglioramenti in termini di glicemia, IR, trigliceridi e pressione arteriosa, rispetto a un trattamento non intensivo. Sulla scorta di tale studio sono attesi fra qualche anno i risultati di un trial articolato in quattro bracci che sperimenterà gli effetti sulla secrezione insulinica di un trattamento “intensivo” (insulina glargine seguita da metformina; liraglutide (analogo del GLP-1) più metformina (metformina da sola; placebo).

Mancano evidenze pediatriche sull’approccio iniziale al trattamento del T2D attraverso la terapia insulinica intensiva. Questo approccio non è di secondaria importanza perché nell’adulto è stato chiaramente dimostrato che all’esordio della malattia la terapia insulinica intensiva (sia con microinfusore che con terapia multi-iniettiva) induce la remissione del T2D nel 50% dei soggetti rispetto a quelli trattati con terapia ipoglicemizzante convenzionale (sulfanilurea e/o metformina). Nonostante la traslazione in età pediatrica di studi condotti negli adulti debba essere sempre verificata, è ragionevole ipotizzare che la terapia iniziale del T2D in adolescenti necessiti di un approccio “intensivo”, strutturato in diversi livelli e condotto da un team specializzato composto da: diabetologo, nutrizionista, psicologo, specialista in Scienze Motorie, allo scopo di ridurre in breve tempo gli effetti negativi della glucotossicità sulla secrezione insulinica residua.

A tal riguardo si potrebbero ipotizzare i seguenti livelli di intervento:

1. tutti i pazienti con T2D neo-diagnosticati dovrebbero essere inseriti in un programma intensivo e strutturato di cambiamento dello stile di vita. Tale programma dovrebbe essere inizialmente caratterizzato da incontri settimanali con il team multidisciplinare;

2. gli obiettivi glicemici dovrebbero essere chiaramente definiti fin dall’inizio;

3. la terapia farmacologica dovrebbe essere guidata dai livelli iniziali di glicemia e HbA1c secondo il seguente schema:

  • a) metformina nei pazienti con iperglicemia lieve (< 140-160 mg/dl) e HbA1c < 8% (< 64 mmol);
  • b) terapia insulinica basale (fino a 1 UI/kg) più metformina (500 mg x3) nei pazienti con HbA1c compresa tra ≥ 8,0 e < 9,0% (64-75 mmol). In alternativa, nei pazienti più motivati dal team diabetologico e determinati a ottenere un più rapido raggiungimento di livelli glicemici ottimali, potrebbe essere utile adottare la terapia insulinica multi-iniettiva;
  • c) terapia insulinica intensiva multi-iniettiva basal-bolus (cioè insulina a breve durata di azione ai pasti più insulina basale bed-time) nei soggetti con severa iperglicemia (> 200 mg/dl) e HbA1c ≥ 9,0% (75 mmol). Identico trattamento dovrebbe essere riservato a quelli che manifestano iperglicemia e chetosi.

I soggetti indicati nei punti 3b) e 3c) potranno essere indirizzati dopo 3 mesi di terapia alla sola terapia con metformina, se gli obiettivi glicemici sono stati raggiunti e mantenuti per almeno 4 settimane.

Trial clinici potrebbero dimostrare se l’approccio iniziale con la terapia insulinica multi-iniettiva rappresenti uno strumento utile per mantenere nel tempo la secrezione insulinica residua. Ulteriori novità potranno venire da diversi trials attualmente in corso che stanno testando l’efficacia dei farmaci che agiscono sul sistema incretinico come gli inibitori della DPP-IV (dipeptidil-peptidasi IV) o gli agonisti recettoriali del GLP-1. In particolare, sono oggetto di trial clinici per l’approvazione in età pediatrica i tiazolidinedioni che agiscono favorendo la insulino-sensibilità periferica, le meglitinidi (repaglinide e nateglinide) che stimolano la secrezione pancreatica di insulina, gli inibitori dell’alfa-glucosidasi (acarbosio), che riducono l’assorbimento dei carboidrati e le nuove formulazioni insuliniche (degludec, glargine 300).

Resta ancora discussa l’efficacia della chirurgia bariatrica nel trattamento del T2D in adolescenti con obesità grave. Di fatto negli ultimi anni è stato crescente l’interesse verso tale approccio anche in età adolescenziale, confortati dai risultati ottenuti negli adulti. Una recente review ne ha valutato rischi e benefici e auspica futuri trial clinici.

Autocontrollo e obiettivi terapeutici nel T2D

Poiché il T2D in età pediatrica è una patologia ancora relativamente rara, scarsi sono gli studi sull’autocontrollo e sugli obiettivi terapeutici da raggiungere in questa specifica età. Le linee guida e/o le raccomandazioni cliniche riguardanti il T2D sono state generalmente basate su studi condotti nell’adulto e in adolescenti con DM1.

Anche nel T2D l’autocontrollo glicemico domiciliare dovrebbe rivestire importanza chiave ai fini di un miglioramento del controllo glico-metabolico, ma non sembra che sia significativo l’impatto dell’aderenza alle misure di self-care sull’HbA1c, come avviene invece per il DM1. Anche altri autori sottolineano la rilevanza dell’autocontrollo glicemico domiciliare nel miglioramento del compenso glicemico, identificando un approccio intensivo e non intensivo in relazione ad alcune variabili (qualità del controllo glico-metabolico, tipo di trattamento farmacologico, rischio di ipoglicemie, aderenza al programma nutrizionale e di attività fisica, equilibrio tra costi ed efficacia). Secondo l’American Academy of Pediatrics, riprendendo le raccomandazioni dell’ADA, l’autocontrollo di bambini e adolescenti con T2D è indicato nei seguenti casi:

  • al momento della diagnosi di T2D;
  • nei casi in cui la terapia con insulina e/o metformina viene aggiunta alle modifiche dello stile di vita;
  • nei casi in cui si inizia o si cambia un regime di trattamento del diabete;
  • nei casi in cui i pazienti non raggiungono gli obiettivi terapeutici;
  • in corso di malattie intercorrenti.

Nello stesso documento sono fornite indicazioni sul monitoraggio glicemico, che variano in relazione al tipo di terapia, all’intensità della stessa e al livello di controllo glico-metabolico (Tab. IV). L’HbA1c dovrebbe essere monitorata ogni 3 mesi, aumentando la frequenza dell’autocontrollo se non sono stati raggiunti gli obiettivi terapeutici. Secondo l’ISPAD l’obiettivo iniziale della terapia del T2D è quello di riportare l’HbA1c < 6,5% (48 mmol/mol) e l’autocontrollo deve essere individualizzato sulla base dei livelli glicemici del paziente. Di recente l’ADA ha suggerito la necessità di abbassare gli obiettivi glicemici, indicando gli stessi obiettivi del DM1. La Tabella V indica i livelli di glicemia e di HbA1c suggeriti per l’età pediatrica.

Screening e follow-up delle complicanze vascolari

Pochi sono gli studi che hanno analizzato la frequenza delle complicanze micro e macroangiopatiche in adolescenti con T2D con una relativamente breve durata di malattia e in giovani adulti diagnosticati in età adolescenziale. Complicanze sia micro- che macrovascolari sono già documentabili negli adolescenti con durata relativamente breve del T2D, persino al momento della diagnosi e la loro presenza non solo compromette la qualità di vita, in quanto causa di morbilità e di patologie invalidanti anche in età giovanile, ma riduce l’aspettativa di vita. Lo studio TODAY ha valutato la presenza e la progressione delle complicanze micro- e macro-angiopatiche e i fattori di rischio a esse correlati (Tab. VI). Questo studio ha anche documentato che la tipologia di complicanze vascolari e di co-morbidità del T2D sono simili nei pazienti giovani e adulti, ma progrediscono più rapidamente nei primi.

I principali fattori di rischio per lo sviluppo delle complicanze vascolari nel T2D sono insufficiente controllo glico-metabolico, ipertensione, dislipidemia, IR, elevato BMI, sedentarietà, fumo e alcol.

L’eziopatogenesi della microangiopatia diabetica è multifattoriale: oltre ai fattori di rischio sopramenzionati, entrano in causa meccanismi su base endocrinologica, modificazioni a livello dell’endotelio vascolare e della membrana basale, turbe reologiche e dei parametri emostatico/coagulativi. L’iperglicemia persistente causa danno tissutale attraverso diversi meccanismi (glicazione, attivazione della via dei polioli, stimolo alla proliferazione cellulare, fattori emodinamici, modificazioni endoteliali, accumulo di radicali liberi, meccanismi immunitari). Un aspetto patogenetico fondamentale per lo sviluppo e la progressione della macroangiopatia diabetica è rappresentato dall’infiammazione cronica indotta e favorita dall’IR, come documentato dagli elevati livelli di proteina C ultrasensibile, di omocisteina, di inibitore dell’attivatore del plasminogeno I e del Tumor Necrosis Factor 1α. Altrettanto importante è il ruolo svolto dalla dislipidemia, soprattutto se associata a uno stile di vita sedentario.

Tipologia e frequenza delle complicanze microangiopatiche

Nefropatia

La microalbuminuria è stata documentata alla diagnosi del T2D, contrariamente a quanto riportato nel giovane con DM1; può essere conseguenza di un’iperglicemia modesta ma perdurante da tempo e, comunque, costituisce un fattore di rischio per insufficienza renale terminale e mortalità in età adulta. La nefropatia diabetica compare e progredisce più rapidamente nel giovane con T2D rispetto al coetaneo con DM1, nonostante la minore esposizione ai fattori di rischio, mentre il ruolo del compenso metabolico è fondamentale in entrambi i casi. La microalbuminuria è documentabile dopo 10 anni dalla diagnosi del T2D in una percentuale tra 18-72% dei giovani pazienti. È indispensabile lo screening periodico della nefropatia già al momento della diagnosi di T2D, per instaurare precocemente un trattamento farmacologico con ACE inibitori e stretto controllo dell’alimentazione e della pressione arteriosa.

Retinopatia

La prevalenza di retinopatia nei giovani con T2D è del 42-53%. Analogamente alla nefropatia, la retinopatia può essere presente già al momento della diagnosi di T2D. La durata di malattia, i valori di pressione diastolica, di HbA1c e la ridotta riserva di peptide C sono i principali fattori associati. Nei pazienti con T2D è stata documentata una retinopatia grave con compromissione della visione anche in pazienti con relativamente breve durata di T2D, a dimostrazione che la gravità di questa complicanza è maggiore nei pazienti più giovani e sembra favorita da un lungo periodo di seppur modesta iperglicemia che può precedere la diagnosi clinica del T2D.

Neuropatia

La neuropatia clinicamente evidente è una complicanza rara sia nell’adolescente con DM1 che con T2D, sebbene alcuni studi sostengano che nel T2D possa svilupparsi più rapidamente.

Tipologia e frequenza delle complicanze macroangiopatiche

La malattia cardiovascolare rappresenta la più importante causa di decesso nei pazienti con T2D e può essere già presente in età adolescenziale. È stata documentata una prevalenza significativamente aumentata di lesioni aterosclerotiche in giovani con T2D già all’età di 15-19 anni. La compromissione vascolare deve essere ricercata e monitorata periodicamente già alla diagnosi di T2D. A tal fine la determinazione della velocità dell’onda sfigmica rappresenta un valido indicatore di perdita dell’elasticità vascolare quale primo segno di malattia vascolare, già documentato nei giovani con T2D. Analogamente la misurazione dell’ispessimento della intima-media carotidea quale marker di aterosclerosi precoce è risultata alterata già nell’adolescente con T2D, e il suo livello prognostico sfavorevole in relazione al rischio di eventi cardiovascolari aumenta con l’incremento dei valori di HbA1c e con la maggior durata di malattia. Il trattamento intensivo del T2D, ma soprattutto la sua prevenzione, rappresentano un obiettivo da perseguire per prevenire la mortalità in età giovanile.

Prevenzione del T2D in età pediatrica

Numerosi studi confermano l’importanza della prevenzione dell’obesità nei bambini e negli adolescenti normopeso e la riduzione dell’eccesso ponderale in quelli già sovrappeso o obesi per ridurre il rischio di prediabete e di T2D. Rimane irrisolto come ottenere il mantenimento del calo ponderale, condizione fondamentale per l’efficacia a lungo termine. Le strategie di prevenzione dell’obesità vanno indirizzate alla famiglia e alla scuola, prima di considerare terapie farmacologiche o chirurgiche. Già nell’infanzia è possibile quantificare il rischio di sviluppare T2D. Secondo il Cardiovascular Risk in Young Finn Study l’aumento dell’insulinemia a digiuno comporta un aumentato rischio di T2D nell’età adulta, indipendentemente dal BMI. Interventi preventivi e intensivi sullo stile di vita in adolescenti obesi normoglicemici migliorano l’IR del 20-25% repentinamente, ma questo risultato difficilmente persiste nel lungo termine. Gli interventi sono tanto più efficaci quanto più precocemente attuati, sebbene i risultati di numerosi studi siano spesso discordanti. Inequivocabile è l’effetto positivo dell’attività fisica sull’adiposità e sui principali fattori di rischio per il T2D 110.

Le strategie di prevenzione del T2D rivolte al singolo individuo sono spesso inefficaci, soprattutto a lungo termine, mentre sono promettenti campagne informative di prevenzione con un indirizzo socio-ecologico che impiegano metodologie di social marketing e di entertainment education rivolte alla famiglia e agli ambienti frequentati dai giovani a rischio. Il progetto “The Bigger Picture” ad esempio è una campagna di prevenzione del T2D basata su messaggi creati dai giovani e trasmessi mediante i social media più utilizzati e un sito web (www.thebiggerpicture.org) 111. L’EPIC Kids Study, mutuato da un analogo progetto condotto negli adulti, è un intervento di prevenzione del T2D attraverso la modifica dello stile di vita e dell’alimentazione rivolto a bambini ad alto rischio di T2D, alle loro famiglie e alla comunità mediante messaggi e informazioni face to face alternate a messaggi e informazioni trasmesse mediante tecnologia informatica 112. L’impiego sempre più esteso della tecnologia informatica, soprattutto fra i giovani, rende tale mezzo di comunicazione uno strumento valido, user-friendly, facilmente utilizzabile e di veloce diffusione, mentre metodi di comunicazione più tradizionali e statici sono considerati obsoleti e inefficaci. È stato ad esempio dimostrato che le cosiddette Fat Letters contenenti i risultati dello screening del BMI effettuato nelle scuole e inviate ai genitori degli allievi hanno suscitato da un lato perplessità sul reale significato del BMI quale unico fattore di rischio, essendo note le variazioni fisiologiche della composizione corporea nell’infanzia e nell’adolescenza e, dall’altro polemiche sulla relativa indelicatezza di un simile mezzo di comunicazione, col rischio di esporre gli scolari a fenomeni di bullismo e a disturbi del comportamento alimentare.

Da queste osservazioni emerge la necessità di sviluppare programmi di prevenzione strutturati e in linea con l’evoluzione tecnologica, per stimolare la compliance familiare, scolastica, ambientale e in ultimo del singolo bambino e adolescente.

Tenendo conto dei periodi della vita in cui è maggiore il rischio di sviluppare obesità e IR (Fig. 2), i programmi di prevenzione dovrebbero essere mirati alla dieta della gestante, all’alimentazione nel primo anno di vita, e alle abitudini alimentari e comportamentali in epoca puberale.

Il progetto europeo Early Nutrition Programming Project, nato allo scopo di analizzare fattori di rischio per lo sviluppo di patologie metaboliche e cardiovascolari attraverso la progettazione di studi prospettici epidemiologici su larghe coorti, sta mettendo a punto strategie preventive riguardanti le prime età della vita.

Conclusioni

Fattori di rischio sociali, comportamentali e ambientali, già presenti nel periodo pre-natale e successivamente nella prima infanzia interagiscono tra di loro e con i fattori genetici e si accumulano nel corso della vita, aumentando la probabilità di T2D. Per meglio comprendere e identificare quali soggetti in età evolutiva sono a rischio di sviluppare il T2D, è utile considerare non solo i fattori di rischio attuali, ma anche quelli presenti nei periodi precedenti di vita. Una quota non trascurabile di bambini e adolescenti italiani con obesità si colloca in una delle categorie a rischio di sviluppare T2D, soprattutto IGT, anche se i casi di T2D pur in probabile aumento, non sembrano essere così numerosi. Uno dei temi della ricerca futura dovrebbe rivolgersi a identificare marcatori che possano aiutare a predire l’eventuale progressione dal prediabete al T2D, in aggiunta al puro dato anamnestico della familiarità, che rimane tuttavia di grande supporto. Tutto ciò è fondamentale per poter instaurare un efficace programma di prevenzione mirato in particolare alla dieta della gestante, all’alimentazione nel primo anno di vita e alle abitudini alimentari e comportamentali in epoca puberale.

Per quanto riguarda la terapia del T2D in bambini e adolescenti le linee guida attuali necessitano di essere implementate da ulteriori studi improntati soprattutto a una strategia che valuti fattibilità, efficacia e durata di un trattamento intensivo multifattoriale (dietetico, comportamentale, motorio e farmacologico). Infine, parte integrante dell’assistenza diabetologica, è quella di prevenire le complicanze micro-e macrovascolari del giovane con T2D e di effettuare una diagnosi precoce volta a ritardarne la progressione.

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