Giornale Italiano di Diabetologia e metabolismo

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dicembre 2001 Volume 21 Numero 4

COMPROMISSIONE PRECOCE DELL’ASSE ENTERO-INSULARE IN CORSO DI DIABETE MELLITO TIPO 2 (NON INSULINO-DIPENDENTE)

R. LUGARI, A. DEI CAS, D. UGOLOTTI, C. DELL’ANNA, L. FINARDI, L.A. BARILLI, C. OGNIBENE, B. MARANI, M. IOTTI, A. ORLANDINI, R. ZANDOMENEGHI, A. GNUDI

RIASSUNTO
Partendo dal presupposto che nel diabete tipo 2 l’alterata dinamica secretoria della beta-cellula sia riconducibile, quanto meno in parte, ad un difetto del sistema di regolazione intestinale, abbiamo valutato la secrezione del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) 7-36 amide in risposta a un pasto misto in 25 pazienti diabetici tipo 2, suddivisi in base al grado di compromissione metabolica: 14 pazienti erano in terapia ipoglicemizzante orale (gruppo A): età = 56,5 ± 13,3 anni, BMI = 29,9 ± 5, HbA1c = 8,1 ± 1,8% e 11 pazienti in solo trattamento dietetico (gruppo B): età = 56,3 ± 6,5 anni, BMI = 28,7 ± 2,2, HbA1c = 6,4 ± 0,9%. 10 volontari sani di pari età erano studiati come controlli. In condizioni di postassorbimento tutti i soggetti in studio ricevevano un pasto misto pari a 700 kcal. Ai tempi: 0’, 30’, 60’, 120’, 180’, venivano effettuati prelievi venosi per la determinazione di glicemia, insulina, glucagone e GLP-1. Nei soggetti di controllo l’ingestione del pasto evocava un incremento significativo di GLP-1 ai tempi 30’ e 60’ (0’ = 97,3 ± 4,01, 30’ = 125,3 ± 4,6, 60’ = 121,9 ± 3,9 pg/mL; p < 0,01), con successivo ritorno del peptide ai valori basali. Nei pazienti diabetici in trattamento farmacologico (gruppo A) la secrezione di insulina in risposta allo stimolo alimentare risultava, come atteso, ridotta in fase precoce (0’-60’) e prolungata nelle successive 2 ore di osservazione. In questi pazienti, a fronte di valori basali di GLP-1 sovrapponibili ai controlli (102,1 ± 1,9 pg/mL), lo stimolo alimentare non evocava alcun incremento del peptide, le cui concentrazioni tendevano anzi a ridursi durante il test (p < 0,01). Nei pazienti in solo trattamento dietetico (gruppo B) la fase postprandiale era caratterizzata da un aumento precoce dei livelli di insulina (0’-60’), ma l’incremento percentuale dell’ormone, rispetto ai soggetti di controllo, risultava significativamente ridotto (p < 0,01); nelle successive 2 ore di osservazione i valori di insulina si mantenevano elevati, a conferma di una risposta beta-cellulare inadeguata. Anche in questi pazienti l’ingestione di nutrienti non comportava alcuna risposta incretoria di GLP-1, il cui andamento durante il test risultava del tutto sovrapponibile a quanto osservato nel gruppo A (p < 0,01 vs controlli). Infine, mentre nei soggetti di controllo il pasto non modificava significativamente i livelli circolanti di glucagone, in entrambi i gruppi di pazienti si assisteva ad un incremento dell’ormone ai tempi 30’ e 60’, con successiva tendenza a ridursi durante il test (p < 0,01). In conclusione: 1) nel diabete di tipo 2 l’integrità del sistema incretinico, quanto meno in termini di secrezione di GLP-1, risulta seriamente compromessa; 2) tale alterazione è già presente in condizioni di relativa compromissione della omeostasi glucidica, suggerendo che la disfunzione precoce dell’asse entero-insulare possa giocare un ruolo nella patogenesi del diabete tipo 2.
Parole chiave. Diabete mellito tipo 2, asse entero-insulare, GLP-1.

SUMMARY
Early involvement of the entero-insular axis in type 2 (non insulin-dependent) diabetes. In type 2 diabetes glucagonlike peptide 1 (GLP-1) 7-36 amide administration results in a near-normalization of plasma glucose, indirectly suggesting a dysfunction of the the entero-insular axis. To investigate a possible role of impaired intestinal secretion in the pathogenesis of type 2 diabetes plasma GLP-1 response to nutrient ingestion was evaluated in type 2 diabetic patients selected on the basis of different metabolic dysfunction degrees. 14 type 2 diabetic patients on oral hypoglycaemic treatment (group A: age = 56.5 ± 13.3, BMI = 29.9 ± 5, HbA1c = 8.1 ± 1.8%) and 11 diabetic patients on diet only (Group B: age = 56.3 ± 6.5, BMI = 28.7 ± 2.2, HbA1c = 6.4 ± 0.9) partecipated in the study. 10 healthy volunteers were studied as controls. In postabsorptive state all subjects were given a mixed meal equal to 700 Kcal: blood samples were collected at 0’, 30’, 60’, 120’, 180’ minutes for plasma glucose, insulin, glucagon and GLP-1 determination. In the control group food ingestion induced a significant increase in circulating GLP-1 at 30 and 60 min (0’ = 97.3 ± 4.01, 30’ = 125.3 ± 4.6, 60’ = 121.9 ± 3.9 pg/mL; p < 0.01), returning then plasma peptide concentrations toward basal values. In Group A nutrient ingestion was followed, as expected, by a markedly reduced and delayed insulin secretion. In the same patients fasting GLP-1 resulted similar to controls (102.1 ± 1.9 pg/mL), but the meal failed to increase plasma peptide levels, which even tended to decrease during the test (p < 0.01). Postprandial phase in Group B was characterized by an early increase in insulin secretion (0’-60’), but the percentage increase of the hormone resulted significantly lower when compared to controls (p < 0.01). The high values of insulin concentrations observed in these patients during the following two hours further confirmed and inadequate beta-cell response to the stimulus. Also in these patients no increase in plasma GLP-1 occurred following food ingestion, in spite of maintained basal peptide secretion (103.8 ± 3.4 pg/mL). FInally, whereas in normal subjects the test-meal did not significantly modify plasma glucagon levels, in both groups of patients a significant hormone increase occurred at 30 and 60 min (p < 0.01). In conclusion: 1) in type 2 diabetes the incretin effect, in terms of plasma GLP-1 response to nutrient ingestion, seems to be lost; 2) a serious impairment of the physiological mechanisms which regulate insulin secretion would occur even in condition of mild diabetes, suggesting that an early entero-pancreatic axis dysfunction could play a role in the development of overt type 2 diabetes.
Key words.Type 2 diabetes, entero-insular axis, GLP-1.

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