Giornale Italiano di Diabetologia e metabolismo

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Settembre 2003 Volume 23 Numero 3

INFLUENZA DELL’INSULINA NELLA MODULAZIONE DELLA FUNZIONALITÀ PIASTRINICA, DELLA COAGULAZIONE E DELLA FIBRINOLISI

M. Trovati, G. Anfossi

RIASSUNTO
Questa rassegna si propone di analizzare l’influenza dell’insulina sulla funzionalità piastrinica e sui processi della coagulazione e della fibrinolisi in condizioni di insulino-sensibilità e di insulino-resistenza. Per ciò che concerne la funzionalità piastrinica, l’insulina esercita un ruolo anti-aggregante. Il principale meccanismo molecolare sotteso è l’attivazione della sintetasi costitutiva piastrinica dell’ossido nitrico mediata dalla fosfatidilinositol-3-chinasi, con incremento delle concentrazioni di ossido nitrico, e quindi, per attivazione della guanilato-ciclasi, del guanosin-monofosfato ciclico, nucleotide coinvolto nella regolazione inibitoria dei flussi del calcio. Sempre attraverso l’ossido nitrico, probabilmente con la mediazione del guanosin-monofosfato ciclico, l’insulina incrementa altresì le concentrazioni piastriniche dell’adenosin- monofosfato ciclico, altro nucleotide coinvolto nella regolazione inibitoria della funzionalità piastrinica tramite la modulazione dei flussi del calcio. Inoltre, l’insulina potenzia l’azione anti-aggregante delle sostanze che attivano l’adenilato-ciclasi con meccanismo recettoriale (come la prostaciclina e l’adenosina) e non recettoriale (come la forskolina). L’insulina aumenta inoltre il legame della prostaciclina ai suoi recettori specifici e riduce i recettori alfa2-adrenergici: anche attraverso queste azioni di membrana l’ormone esercita un effetto anti-aggregante, poiché favorisce l’azione inibitoria della prostaciclina e riduce quella stimolante degli agonisti alfa-adrenergici. Infine, l’ormone incrementa i flussi cellulari di magnesio, ione coinvolto nell’anti-aggregazione. L’effetto anti-aggregante piastrinico esercitato dall’insulina è ridotto negli stati di insulino-resistenza, e in particolare nell’obesità, nel diabete di tipo 2 con obesità e nell’ipertensione arteriosa. Per ciò che concerne le molecole coinvolte nella cascata coagulatoria, incerta è la loro modulazione diretta da parte dell’insulina, mentre è noto che le condizioni di insulino-resistenza rappresentano uno stato pre-trombotico legato all’attivazione del fattore tissutale, del fattore VII, del fattore VIII e del fattore di von Willebrand e alle incrementate concentrazioni di fibrinogeno. Per ciò che concerne le molecole coinvolte nella fibrinolisi, l’insulina promuove la sintesi dell’inibitore dell’attivatore tissutale del plasminogeno, esercitando un ruolo anti-fibrinolitico mediato dalla “mitogen-activated protein kinase” e preservato nelle condizioni di insulino-resistenza. Gli studi presentati nella rassegna dimostrano che l’azione vascolare dell’insulina non si limita alla funzione endoteliale, ma coinvolge processi implicati nell’emostasi e nella fibrinolisi, e che negli stati di insulino-resistenza si osserva un’iperattivazione piastrinica e coagulatoria e una riduzione della fibrinolisi, eventi coinvolti nell’aumentato rischio atero-trombotico.
Parole chiave. Insulina, insulino-resistenza, piastrine, coagulazione, ossido nitrico.

SUMMARY
Influence of insulin in the modulation of platelet function, coagulation and fibrinolysis. Aim of this review is to clarify the influence exerted by insulin on platelets and on molecules involved in coagulation and fibrinolysis, both in insulin sensitive and in insulin resistant states. As far as platelet function is considered, insulin plays an anti-aggregating role. The main molecular mechanism involved is the insulin-induced, phosphatidylinositol-3-kinase-mediated activation of platelet constitutive nitric oxide synthase, with the consequent increase of nitric oxide, and, owing to guanylate cyclase activation, of cyclic guanosine monophosphate, nucleotide deeply involved in the inhibition of calcium fluxes. Via nitric oxide, likely through cyclic guanosine monophosphate, insulin also increases platelet concentrations of cyclic adenosine monophosphate, another nucleotide involved in the inhibition of platelet function due to reduction of calcium fluxes.Furthermore, insulin potentiates the anti-aggregating effect of substances activating adenylate cyclase with receptor- mediated mechanism (such as prostacyclin and adenosine) or directly at the catalytic subunit (such as forskolin). Insulin also increases platelet prostacyclin binding and down-regulates a2-adrenoceptors: thus, also via these membrane mechanisms, insulin inhibits platelet function, since it increases the anti-aggregating effect of prostacyclin and reduces the pro-aggregating effect of a-adrenergic agonists. Furthermore, insulin increases the intracellular concentrations of magnesium, which plays an anti-aggregating role. The platelet inhibitory effect exerted by insulin is reduced in the insulin resistant states, and in particular in obesity, in type 2 diabetes mellitus with obesity and in arterial hypertension. As far as coagulation factors are concerned, a direct modulation by insulin has not been clearly demonstrated, whereas it has been observed that insulin resistant states show a thrombotic trend, due to activation of tissue factor, factor VII, factor VIII, von Willebrand factor and to increased fibrinogen concentrations. As far as fibrinolysis is concerned, insulin – via the mitogen-activated protein kinase pathway – increases the plasminogen activator inhibitor synthesis, thus playing an antifibrinolytic role, which is preserved in the conditions of insulin resistance. The studies presented in this review show that the vascular action of insulin is not limited to the endothelial function, but is extended to the coagulation and fibrinolysis processes, and that the insulin resistance states present an increased platelet and coagulation activation and a reduced fibrinolysis, playing a role in the increased athero-thrombotic risk.
Key words. Insulin, insulin-resistance, platelets, coagulation, nitric oxide.

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